Blog

Jul 07, 2023

Die Analyse berichtet über die Prävalenz von Nitrosamin in niedermolekularen Arzneimitteln

Gepostet: 5. Juni 2023 | Catherine Eckford (European Pharmaceutical Review) | NEIN

Gepostet: 5. Juni 2023 | Catherine Eckford (European Pharmaceutical Review) | Noch keine Kommentare

Daten aus einem Artikel über niedermolekulare Arzneimittel deuten darauf hin, dass Nitrosamine in Arzneimitteln wahrscheinlich häufiger vorkommen als ursprünglich angenommen.

Basierend auf einer In-silico-Analyse von über 12.000 niedermolekularen Arzneimitteln und Arzneimittelverunreinigungen wurde in einem aktuellen Artikel berichtet, dass das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln wahrscheinlich häufiger vorkommt als ursprünglich angenommen.

Insgesamt wurden 40,4 Prozent der analysierten pharmazeutischen Wirkstoffe (APIs) und 29,6 Prozent der API-Verunreinigungen als potenzielle Nitrosamin-Vorläufer identifiziert. Es wurde beobachtet, dass 41,4 Prozent der APIs und 30,2 Prozent der API-Verunreinigungen, die in der Datenbank des Global Substance Registration System (GSRS) aufgeführt sind, potenzielle Nitrosamin-Vorläufer sind.

Artikel: NDMA: ein Auslöser für einen Rückruf für die Arzneimittelentwicklungsindustrie …

Die jüngste Entdeckung von niedermolekularen Nitrosamin-Verunreinigungen in vermarkteten Arzneimitteln, beginnend mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in Valsartan-Chargen im Jahr 2018, habe zu erheblichen regulatorischen Reaktionen geführt, heißt es in dem Papier. Zu den behördlichen Maßnahmen gehörten Arzneimittelrückrufe und behördliche Leitlinien, die eine Neubewertung aller Synthese- und Formulierungswege auf das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminverunreinigungen erfordern.

Aufgrund der Vielzahl potenzieller Bildungswege für Nitrosamine besteht die Gefahr, dass viele Wirkstoffe und Verunreinigungen selbst nitrosiert werden, entweder in den späteren Phasen des Syntheseprozesses des Wirkstoffs, bei der Produktherstellung während der Arzneimittelentwicklung oder im fertigen und verpackten Produkt Produkt.

Aufgrund einer Kontamination mit solchen von Wirkstoffen abgeleiteten komplexen Nitrosaminen, auch Nitrosamine Drug Substance Related Impurities (NDSRIs) genannt, wurden kürzlich mehrere Arzneimittelrückrufe durchgeführt, z. B. Nitroso-Vareniclin, Nitroso-Propranolol, Nitroso-Orphenadrin und Nitroso-Quinapril.

Nitrosamine: Wo jetzt?

Die meisten durch den Arbeitsablauf identifizierten Strukturen könnten komplexe API-verwandte Nitrosamine (NDSRIs) bilden, so die Autoren. Es wurden jedoch auch Strukturen identifiziert, die die bekannten kleinen und wirksamen Nitrosamine NDMA, NDEA und andere freisetzen können.

Wenn man tertiäre Amine als Vorläufer ausschließt und nur Strukturen berücksichtigt, die den reaktiveren sekundären Aminanteil enthalten, sind es laut Schlingemann et al. immer noch 14,7 Prozent bzw. 12,8 Prozent.

Gemeinsame Strukturmotive, einschließlich sekundärer oder tertiärer Amineinheiten, gefährden ganze wichtige Medikamentenklassen wie Betablocker und ACE-Hemmer, betonte das Papier.

Ebenso gibt es mehr Nitrosamine aus tertiären Nitrosaminen als Strukturen mit tertiären Aminen. Denn aus jedem tertiären Amin können bis zu drei verschiedene Nitrosamine entstehen, je nachdem, welcher der drei Reste abgespalten wird.

Es gibt mehr mögliche Nitrosamine aus sekundären Nitrosaminen als Strukturen mit sekundären Aminen. Dies liegt daran, dass einige dieser Strukturen mehr als eine sekundäre Aminfunktionalität aufweisen und an einer oder mehreren Positionen nitrosiert sein können.

Ph. Eur. nimmt überarbeitete allgemeine Monographien an, nachdem ein Absatz über N-Nitrosamine hinzugefügt wurde

N-nitrosamines" — European Pharmaceutical Review" data-src="https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/178501/ph-eur-adopts-revised-general-monographs-after-adding-para-on-n-nitrosamines/embed/#?secret=NfNxgcbf07#?secret=2S6W2gXgkO" data-secret="2S6W2gXgkO" width="500" height="282" frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no">N-nitrosamines" — European Pharmaceutical Review" src="https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/178501/ph-eur-adopts-revised-general-monographs-after-adding-para-on-n-nitrosamines/embed/#?secret=NfNxgcbf07#?secret=2S6W2gXgkO" data-secret="2S6W2gXgkO" width="500" height="282" frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no">

Der In-silico-Workflow identifizierte nur hypothetische, potenzielle Verunreinigungen, schreiben die Autoren. Ob sie tatsächlich in einem bestimmten Wirkstoff oder Arzneimittelprodukt gebildet werden, hängt von geeigneten Reaktionsbedingungen ab, die beispielsweise durch pH-Wert, Verfügbarkeit von Nitrosierungsmitteln, Temperatur, Formulierung und Partikelgröße definiert werden. Das Zusammenspiel all dieser Faktoren ist zu komplex, um vorherzusagen, ob sie die Bildung einer Nanogrammmenge Nitrosamin bis zum Ende der Haltbarkeitsdauer in einer Menge ermöglichen, die der maximalen Tagesdosis eines Patienten entspricht.

Analytische Standards, die eine Quantifizierung in den betroffenen Arzneimitteln ermöglichen würden, seien derzeit nur für weniger als fünf Prozent aller potenziellen NDSRIs verfügbar, so die Autoren. Ebenso sind derzeit fast keine In-vivo-Mutagenitäts- oder Karzinogenitätsdaten verfügbar, die die Ableitung realistischer PDE- oder AI-basierter Gehaltsgrenzwerte ermöglichen würden.

Wenn bei NDSRIs der Nitrosamin-Vorläufer das API-Molekül selbst ist, wie wir es in den meisten Fällen festgestellt haben, wäre die einzig mögliche Abhilfe zur Vermeidung der Nitrosaminbildung eine Neuformulierung mit Hilfsstoffen mit niedrigem Nitritgehalt und/oder die Zugabe eines Fängers oder Antioxidans wie α -Tocopherol.

In Anbetracht der erforderlichen Entwicklungsaktivitäten und der Komplexität der Einführung dieser Änderung in einem globalen Liefernetzwerk unter dem aktuellen regulatorischen Rahmen würden die Autoren die Vorlaufzeit zwischen zwei und fünf Jahren angeben.

Schlingemann et al. betonte, dass es zur Vermeidung des Risikos von Medikamentenengpässen unerlässlich sei, dass „die gut etablierten ICH M7-Grundsätze für Nitrosamine weiterhin anwendbar bleiben“.

Aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (API), Biopharmazeutika, Datenanalyse, Arzneimittelentwicklung, Arzneimittelsicherheit, Verunreinigungen, Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle, Regulierung und Gesetzgebung, Forschung und Entwicklung (F&E), Therapeutika