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Sep 09, 2023

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BMC Gastroenterologie

BMC Gastroenterology Band 23, Artikelnummer: 154 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Körperliche Gebrechlichkeit steht bei Patienten mit Leberzirrhose im Zusammenhang mit Morbidität und Mortalität. Derzeit gibt es keine zugelassene Behandlung der Gebrechlichkeit dieser Patienten. Hier untersuchten wir die Wirksamkeit einer 16-wöchigen Nahrungsergänzung mit verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) bei Gebrechlichkeit bei gebrechlichen, kompensierten Patienten mit Leberzirrhose.

Nach einer vierwöchigen Einlaufphase mit Ernährungs- und Bewegungsberatung wurden kompensierte Patienten mit Leberzirrhose und Gebrechlichkeit, definiert durch einen Leber-Frailty-Index (LFI) ≥ 4,5, nach dem Zufallsprinzip (1:1) der BCAA- oder Kontrollgruppe zugeordnet. Die BCAA-Gruppe erhielt 16 Wochen lang zweimal täglich eine BCAA-Ergänzung (210 kcal, Protein 13,5 g, BCAA 2,03 g). Das primäre Ergebnis war eine Frailty-Reversion. Die sekundären Ergebnisse waren Veränderungen in der Biochemie, der durch bioelektrische Impedanzanalyse bewerteten Körperzusammensetzung und der Lebensqualität (QoL).

54 Patienten wurden prospektiv eingeschlossen (Alter 65,5 ± 9,9 Jahre, 51,9 % weiblich, Child-Pugh A/B 68,5 %/31,5 %, MELD 10,3 ± 3,1). Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Gruppen ähnlich. In Woche 16 wies die BCAA-Gruppe eine signifikante Verbesserung des LFI (-0,36 ± 0,3 vs. -0,15 ± 0,28, P = 0,01), des BMI (+ 0,51 ± 1,19 vs. -0,49 ± 1,89 kg/m2, P = 0,03) auf. und Serumalbumin (+ 0,26 ± 0,27 vs. +0,06 ± 0,3 g/dl, P = 0,01). Der Anteil der Frailty-Reversion in Woche 16 war in der BCAA-Gruppe signifikant höher (36 % vs. 0 %, P < 0,001). Im Vergleich zum Ausgangswert wies die BCAA-Gruppe einen signifikanten Anstieg des Skelettmuskelindex auf (7,5 ± 1,6 bis 7,8 ± 1,5 kg/m2, P = 0,03). Bezüglich der Lebensqualität verzeichnete nur die BCAA-Gruppe eine signifikante Verbesserung in allen vier Bereichen des physischen Komponentenscores des SF-36-Fragebogens.

Eine 16-wöchige BCAA-Supplementierung verbesserte die Gebrechlichkeit bei gebrechlichen, kompensierten Patienten mit Leberzirrhose. Darüber hinaus führte dieser Eingriff bei diesen Patienten zu einer Verbesserung der Muskelmasse und der körperlichen Lebensqualität.

Diese Studie wurde im Thai Clinical Trial Registry (TCTR20210928001; https://www.thaiclinicaltrials.org/#) registriert.

Peer-Review-Berichte

Gebrechlichkeit ist ein komplexes Syndrom, das durch eine Abnahme der physiologischen Reserve und eine erhöhte Anfälligkeit für gesundheitliche Stressfaktoren gekennzeichnet ist. Bei Patienten mit Leberzirrhose wird Gebrechlichkeit häufig als verminderte körperliche Funktion, verminderte körperliche Leistungsfähigkeit und Behinderung beschrieben [1, 2]. Die gemeldete Prävalenz von Gebrechlichkeit bei Patienten mit Leberzirrhose liegt zwischen 18 und 43 % [3, 4]. Was die klinischen Auswirkungen betrifft, so wurde gezeigt, dass Gebrechlichkeit mit verschlechterten klinischen Ergebnissen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose verbunden ist; zum Beispiel Wartelistenmortalität, Krankenhausaufenthalte und weitere Dekompensationen [5,6,7]. Bei kompensierter Zirrhose hat eine frühere Studie gezeigt, dass Gebrechlichkeit in erheblichem Maße mit der Entwicklung neuer Dekompensationen und ungeplanten Krankenhausaufenthalten verbunden ist [8]. Darüber hinaus ist Gebrechlichkeit mit der Entwicklung von Stürzen, Depressionen, Behinderungen und einer beeinträchtigten Lebensqualität (QoL) verbunden [3, 8, 9]. Insbesondere wurde gezeigt, dass eine Verbesserung der Gebrechlichkeitswerte im Laufe der Zeit mit einem besseren klinischen Ergebnis verbunden ist [10]. Daher sind therapeutische Interventionen, die auf die Frailty-Reversion bei Leberzirrhose abzielen, dringend erforderlich.

Verzweigtkettige Aminosäuren (BCAA), darunter Leucin, Isoleucin und Valin, sind für die Ammoniak-Entgiftung und Proteinsynthese verantwortlich. Bei Patienten mit Leberzirrhose dienen BCAA auch als bevorzugte Energiequelle für die Skelettmuskulatur [11]. Eine Abnahme der Plasma-BCAA, die häufig bei Leberzirrhose auftritt, wird durch mehrere Faktoren verursacht; zum Beispiel Hyperammonämie, chronische Entzündungen, hormonelle Veränderungen und Hunger. Tatsächlich wurde gezeigt, dass ein niedriges Serum-Fischer-Verhältnis (Verhältnis von BCAA zu aromatischen Aminosäuren) mit einer schlechteren Prognose bei Patienten mit Zirrhose verbunden ist [12]. Bisher unterstützen die aktuellen Leitlinien nicht die routinemäßige Supplementierung mit BCAA bei allen Patienten mit Leberzirrhose, da die klinischen Studien zur Bewertung der Rolle von BCAA bei Komplikationen im Zusammenhang mit Leberzirrhose zu widersprüchlichen Ergebnissen führten [1, 13]. Einige Studien haben jedoch einen Rückgang klinischer Ereignisse und eine verbesserte Lebensqualität durch orale BCAA-Supplementierung bei Patienten mit Leberzirrhose gezeigt [14].

Bisher ist die Rolle der BCAA-Supplementierung bei der Muskelverbesserung bei Patienten mit Leberzirrhose nicht genau geklärt. Frühere Studien zur Bewertung der Rolle einer oralen BCAA-Supplementierung bei Gebrechlichkeit und/oder Sarkopenie bei Leberzirrhose sind begrenzt und zeigten inkonsistente Ergebnisse [15,16,17]. Wir haben daher diese offene, randomisierte, kontrollierte Studie durchgeführt, um die Rolle einer oralen BCAA-Supplementierung über 16 Wochen bei der Frailty-Reversion bei Patienten mit kompensierter Zirrhose zu bewerten.

Bei der vorliegenden Studie handelte es sich um eine von Forschern initiierte, parallele, offene, randomisierte, kontrollierte Studie mit einem Zentrum, die von Juli 2021 bis Juni 2022 im Thammasat University Hospital, Thailand, durchgeführt wurde. Diese Studie wurde vom Institutional Review Board der Thammasat University genehmigt und wurde retrospektiv durchgeführt registriert im thailändischen Register für klinische Studien unter der Nummer TCTR20210928001 (Datum der ersten Veröffentlichung: 28.09.2021). Das Studienprotokoll entspricht den ethischen Richtlinien der Helsinki-Erklärung von 1975.

Alle Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, bei denen eine gebrechliche stabile Child-Pugh-A- oder B-Zirrhose diagnostiziert wurde, kamen für die Aufnahme in diese Studie infrage. Die Diagnose einer Zirrhose basierte auf einer Kombination klinischer, biochemischer und radiologischer Daten oder der Histologie, sofern verfügbar. Die Diagnose Frailty wurde auf der Grundlage eines Liver Frailty Index (LFI) ≥ 4,5 gestellt. Die Ausschlusskriterien waren wie folgt: aktuelle oder kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) klinische Anzeichen oder Symptome einer Leberdekompensation (Aszites 2. oder 3. Grades, mit portaler Hypertonie (PHT) bedingte gastrointestinale (GI) Blutungen, hepatische Enzephalopathie (HE), oder akuter Nierenschädigung (AKI), Krankenhausaufenthalt in den letzten 6 Monaten, Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) oder anderer bösartiger Erkrankungen, Erhalt einer BCAA-Supplementierung innerhalb eines Jahres, schwere chronische Herz- oder Lungenerkrankungen, chronische Hämodialyse, Schwangerschaft, aktiver Alkohol Aufnahme, schlecht eingestellter Diabetes (Hämoglobin A1C > 7 %), Patienten, die Befehlen nicht folgen oder den Fragebogen nicht beantworten können, Patienten, bei denen während des Einschlusszeitraums kürzlich Gelenkschmerzen, Schwindel, Schwindel oder Funktionsstörungen auftraten, und Verweigerung der Teilnahme an dieser Studie .

Die Gebrechlichkeit wurde durch LFI bewertet, das aus den folgenden drei leistungsbasierten Tests besteht: (1) Griffstärke: der Durchschnitt aus drei Versuchen, gemessen an der dominanten Hand des Probanden mit einem Handdynamometer (CAMRY Digital Hand Dynamometer EH101); (2) Zeitgesteuertes Stuhlstehen: gemessen als die Anzahl der Sekunden, die für fünf Stuhlstände benötigt werden, wobei die Arme der Testperson vor der Brust verschränkt sind; und (3) Gleichgewichtstest: Gemessen als die Anzahl der Sekunden, die der Proband in drei Positionen (Seite an Seite, Halbtandem und Tandem platzierte Füße) für jeweils maximal 10 Sekunden balancieren kann [5]. Mit diesen 3 Einzeltests wurde der LFI anhand der folgenden Gleichung berechnet (Rechner verfügbar unter: http://liverfrailtyindex.ucsf.edu): (− 0,330×geschlechtsangepasste Griffstärke)+(− 2,529×Anzahl der Stuhlständer pro Sekunde)+(− 0,040×Ausgleichszeit) + 6. Die Klassifikationen der Gebrechlichkeit wurden unter Verwendung der zuvor festgelegten Grenzwerte bestimmt, wobei robust als LFI < 3,2, prägebrechlich als LFI zwischen 3,2 und 4,4 und gebrechlich als LFI ≥ 4,5 definiert war.

Bei Patienten, die der Teilnahme zustimmten, wurden demografische Daten, Ursachen der Zirrhose, Grunderkrankungen und Standardlaborparameter, einschließlich großes Blutbild, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Kreatinin und Leberfunktionstest, aufgezeichnet. Zur Beurteilung der Schwere der Zirrhose wurden der Child-Pugh-Score, der MELD-Score und der MELD-Na-Score berechnet. Die Körperzusammensetzung wurde durch bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) (HBF-514c, Omron, Japan) bestimmt, um Körpergewicht, Muskelmasse und fettfreie Masse zu messen. Der Skelettmuskelindex (SMI) wurde als Muskelmasse aller vier Gliedmaßen geteilt durch die Körpergröße im Quadrat gemessen.

Nach der Basisbewertung durchliefen alle in Frage kommenden Patienten eine vierwöchige Einlaufphase, die aus Ernährungs- und Bewegungsberatung bestand. Geschulte Ernährungsberater gaben jedem Patienten Ernährungsberatung und berücksichtigten dabei eine angestrebte Kalorienaufnahme von 25–30 kcal/Tag sowie eine Proteinaufnahme von 1–1,2 g/kg/Tag. Bezüglich der Trainingsberatung wurde allen Patienten empfohlen, zu Hause etwa 30–45 Minuten pro Tag zu trainieren, um ein Ziel von 150 Minuten pro Woche zu erreichen. In der zweiten Woche der Einlaufphase wurden alle Patienten telefonisch nachuntersucht, um sicherzustellen, dass sie die Ernährungs- und Bewegungsempfehlungen einhielten.

Nach der Einlaufphase wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 der BCAA-Gruppe oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Die Randomisierungssequenz wurde per Computer in Viererblöcken generiert und nach Child-Pugh A oder B stratifiziert. In der BCAA-Gruppe erhielten die Patienten 16 Wochen lang zweimal täglich eine BCAA-Supplementierung (Aminolaban-oral, Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, Thailand). Amoinolaban-oral war ein Pulver mit Orangengeschmack, und den Patienten wurde empfohlen, morgens und zwischen 19 und 21 Uhr 5 Messlöffel in 180 ml Wasser aufzulösen und zu trinken. Jede Portion (50 g, 210 kcal) enthält 13,5 g Protein (BCAA: 2,03 g Leucin, 1,76 g Isoleucin und 1,635 g Valin), 32,4 g Kohlenhydrate und 3,5 g Fett. Leere Behälter wurden aufbewahrt und bei jedem Besuch zurückgegeben, um die Einhaltung genau zu beurteilen. Eine Einhaltung von ≥ 90 % wurde als ausreichend angesehen, um die Berechtigung fortzusetzen. Der Kontrollgruppe wurde geraten, während des Studienzeitraums weder BCAA noch andere Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen. Alle Patienten erhielten weiterhin die übliche medizinische Behandlung wegen spezifischer Ätiologie und Komplikationen der Zirrhose. Alle zwei Wochen führten die Prüfärzte einen Telefonbesuch durch, um sicherzustellen, dass die Patienten das Studienprotokoll einhielten. Alle Patienten wurden in der 8. und 16. Woche in der Ambulanz nachbeobachtet. Bei jedem Besuch wurden klinische und biochemische Daten, einschließlich LFI und Körperzusammensetzung, erhoben. Während des gesamten Studienzeitraums wurde der LFI von Studienpersonal bewertet, das den Behandlungszweig nicht kannte, um mögliche Verzerrungen zu reduzieren. Darüber hinaus wurden die Teilnehmer gebeten, den Zeitpunkt und die Menge ihrer Nahrungsaufnahme in dem von den Forschern bereitgestellten Papierprotokoll festzuhalten.

Das primäre Ergebnis der vorliegenden Studie bestand darin, den Anteil der Patienten mit Frailty Reversion, definiert durch den LFI < 4,5, zwischen BCAA- und Kontrollgruppen in Woche 16 zu vergleichen. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten Veränderungen des LFI, der Körperzusammensetzung und der Laborparameter bei Woche 8 und 16 und Veränderungen der Lebensqualität in Woche 16. Die Lebensqualität wurde zu Studienbeginn und in Woche 16 anhand der thailändischen Version des SF-36-Fragebogens beurteilt. Diese übersetzte Version des SF-36 wurde bereits validiert [18]. Der SF-36-Fragebogen besteht aus 36 Multiple-Choice-Fragen, aufgeteilt in vier Bereiche im Bereich der körperlichen Gesundheit (körperliche Funktionsfähigkeit, Rollenbeschränkung – körperlich, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheit) und vier im Bereich der psychischen Gesundheit (Rollenbeschränkung). (emotionale, Vitalität, psychische Gesundheit und soziale Funktion). Es wurden zwei umfassende Indizes der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) berechnet: der physische Komponenten-Score und der mentale Komponenten-Score. Mögliche Werte liegen zwischen 0 und 100, wobei ein niedrigerer Wert auf einen schlechteren Gesundheitszustand hinweist.

Da es keine frühere Studie gab, die speziell die Rolle von BCAA auf die Gebrechlichkeit bei Leberzirrhose untersuchte, wurde die Stichprobengröße auf der Grundlage des Nutzens von BCAA bei Patienten mit Leberzirrhose und Sarkopenie berechnet [15, 17]. Wir gingen davon aus, dass eine BCAA-Supplementierung die Gebrechlichkeit um 40 % umkehren könnte. Unter Verwendung eines zweiseitigen Tests waren in jeder Gruppe 24 Patienten für einen P-Wert < 0,05 mit einem Alpha-Fehler von 5 % und einem Beta-Fehler von 10 % erforderlich. Unter der Annahme einer Abbrecherquote von 10 % sollte die Studiengröße 27 Patienten in jeder Gruppe betragen.

Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median mit Bereich ausgedrückt. Vergleiche innerhalb und zwischen Gruppen wurden unter Verwendung des gepaarten bzw. ungepaarten Student-T-Tests durchgeführt. Für kategoriale Daten wurde der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test angewendet. Aufgrund der geringen Stichprobengröße wurden die absoluten Veränderungen (Delta) der klinischen und Laborparameter zwischen zwei Gruppen durch nichtparametrische Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Darüber hinaus wurde eine ANOVA-Analyse mit wiederholten Messungen verwendet, um die Wirkung der Intervention über die Nachbeobachtungszeit zu vergleichen, indem die Ergebnisse als abhängige Variable und Zeit, Studiengruppe und Zeit-für-Gruppen-Interaktion als unabhängige Variablen verwendet wurden. Als statistisch signifikant wurde ein Wert von P < 0,05 angenommen. Alle Daten wurden mit STATA Version 13.0 (Stata Corp, Texas, USA) analysiert.

Von Januar 2021 bis März 2022 wurden insgesamt 232 ambulante Patienten mit Child-Pugh-A- oder B-Zirrhose auf die Aufnahme in die Studie untersucht, von denen 125 Patienten ausgeschlossen wurden, weil sie die LFI-Kriterien für Gebrechlichkeit nicht erfüllten. 38 weitere Patienten wurden aus anderen in Abb. 1 (Geschlechtsdiagramm) aufgeführten Gründen ausgeschlossen. Daher nahmen 65 Patienten an der Einlaufphase teil und 11 Patienten wurden anschließend ausgeschlossen (7 gingen für die Nachuntersuchung verloren und 4 wurde die weitere Teilnahme an der Studie verweigert). Schließlich wurden insgesamt 54 Patienten nach dem Zufallsprinzip der BCAA-Gruppe (n = 27) oder der Kontrollgruppe (n = 27) zugeordnet. Die Ausgangsmerkmale der Teilnehmer sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das Durchschnittsalter betrug 65,5 ± 9,9 Jahre und 28 Patienten (51,9 %) waren weiblich. Die Hauptursachen der Zirrhose waren eine chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (38,9 %), Alkoholismus (25,9 %) und eine chronische Hepatitis-C-Virusinfektion (14,8 %). Alle Patienten mit alkoholischer Zirrhose verzichteten > 6 Monate lang auf Alkoholkonsum. Bei virusassoziierter Zirrhose wiesen alle Patienten bei Studieneinschluss negative oder stabile Viruslasttests auf; Daher erforderte keiner von ihnen während des gesamten Studienzeitraums Änderungen oder die Einführung antiviraler Medikamente. In Bezug auf den Schweregrad der Zirrhose waren 37 Patienten (68,5 %) Child-Pugh A und 17 Patienten (31,5 %) Child-Pugh B. Die mittleren MELD- und MELD-Na-Werte betrugen 10,3 ± 3,1 bzw. 12,6 ± 4,1. Siebzehn Patienten (31,5 %) hatten in der Vorgeschichte eine Leberdekompensation (PHT-bedingte gastrointestinale Blutung bei 13, Aszites bei 3 und HE bei 1). Die durchschnittliche Dauer zwischen früheren Dekompensationsereignissen und der Aufnahme in die Studie betrug 15,1 ± 3,1 Monate.

Ein Flussdiagramm der in die Studie aufgenommenen und in die Analyse einbezogenen Patienten (Konsortialdiagramm)

Wie in Tabelle 1 gezeigt, gab es zum Zeitpunkt der Aufnahme keinen signifikanten Unterschied in den klinischen und Laborparametern zwischen den beiden Gruppen. Der mittlere LFI betrug 5,0 ± 0,4 bzw. 5,2 ± 0,5 in der BCAA- bzw. Kontrollgruppe. Während der Nachbeobachtung schieden in jeder Gruppe zwei Patienten aus. In der BCAA-Gruppe starb 1 Patient 32 Tage nach der Randomisierung an einem hämorrhagischen Schlaganfall und 1 Patient konnte 60 Tage nach der Randomisierung nicht mehr nachuntersucht werden. In der Kontrollgruppe starb 1 Patient 31 Tage nach der Randomisierung an einer Harnwegsinfektion mit Sepsis und 1 Patient konnte 92 Tage nach der Randomisierung nicht mehr nachuntersucht werden. Schließlich absolvierten insgesamt 50 Patienten das 16-wöchige Studienprotokoll.

Tabelle 2 zeigt Veränderungen der klinischen und Laborparameter vom Ausgangswert bis Woche 8 und 16 innerhalb jeder Gruppe. Wie gezeigt, gab es in der BCAA-Gruppe in Woche 16 einen signifikanten Anstieg des BMI und des Serumalbumins (24,9 ± 4,7 bis 25,5 ± 4,9 kg/m2, P = 0,004 und 3,5 ± 0,6 bis 3,8 ± 0,6 g/dl, P <). 0,001). Während es in der Kontrollgruppe keine signifikanten Veränderungen sowohl beim BMI als auch beim Serumalbumin gab. In Bezug auf den Schweregrad der Zirrhose gab es in beiden Gruppen keine signifikante Veränderung der Child-Pugh-, MELD- und MELD-Na-Scores zwischen dem Ausgangswert und der 16. Woche. Was die Beurteilung der Gebrechlichkeit betrifft, gab es in Woche 16 in beiden Gruppen eine signifikante Verbesserung des LFI (BCAA, 5,0 ± 0,4 bis 4,7 ± 0,4, P < 0,001; Kontrolle, 5,2 ± 0,5 bis 5,0 ± 0,5, P = 0,01). Allerdings verzeichnete nur die BCAA-Gruppe eine signifikante Verbesserung in allen drei Gebrechlichkeitstests; Unterdessen zeigte die Kontrollgruppe nur beim Test der Handgriffstärke eine signifikante Verbesserung. Darüber hinaus gab es in Woche 16 einen signifikanten Anstieg des SMI in der BCAA-Gruppe (7,5 ± 1,6 auf 7,8 ± 1,5 kg/m2, P = 0,03). Während der SMI in der Kontrollgruppe unverändert blieb und es in beiden Gruppen keine signifikanten Veränderungen in der fettfreien Masse gab.

Vergleiche der Veränderungen (Delta, Δ) der klinischen und Laborparameter zu Studienbeginn und in Woche 16 zwischen zwei Gruppen sind in Tabelle 3 dargestellt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe hatten diejenigen, die randomisiert BCAA erhielten, einen signifikanten Anstieg des Serumalbumins (Δ Albumin, + 0,26 ± 0,27 vs. +0,06 ± 0,3 g/dl, P = 0,02). Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in den Veränderungen der Child-Pugh-, MELD- und MELD-Na-Scores zwischen den beiden Gruppen. Was die Beurteilung der Gebrechlichkeit betrifft, gab es in der BCAA-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Verringerung des LFI (Δ LFI, -0,36 ± 0,3 vs. -0,15 ± 0,28, P = 0,01). Betrachtet man jede Gebrechlichkeitsbewertung einzeln, so verzeichnete die BCAA-Gruppe eine signifikante Verbesserung beim Stuhl-Steh-Test (Δ CST, -9,28 ± 11,05 vs. -2 ± 4,04 s, P < 0,01) und beim Balance-Test (Δ BT, 3,52 ± 3,18 vs. 1,32 ± 3,49 s, P = 0,02). Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Veränderung der Handgriffstärke zwischen beiden Gruppen.

Durch ANOVA-Analyse mit wiederholten Messungen unter Verwendung jedes Ergebnisses als abhängige Variable und Zeit, Studiengruppe und Zeit-für-Gruppen-Interaktion als unabhängige Variablen wies die BCAA-Gruppe einen signifikanten Anstieg des LFI (P = 0,03) und des Serumalbumins (P = 0,03) auf 0,04), aber nicht SMI (P = 0,53). Abbildung 2 zeigt die Veränderungen dieser drei Parameter im Verlauf der 16-wöchigen Nachbeobachtungszeit.

Vergleich der Veränderungen des Leberschwächeindex (Abb. 2A), des Serumalbumins (Abb. 2B) und des Skelettmuskelindex (Abb. 2C) über den 16-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum zwischen zwei Gruppen

In Woche 8 gab es in der BCAA-Gruppe einen Trend zu einem höheren Anteil an Frailty-Reversion als in der Kontrollgruppe (15,4 % vs. 0 %, P = 0,06). In Woche 16 war der Anteil der Frailty-Reversion in der BCAA-Gruppe signifikant höher (36 % vs. 0 %, P < 0,001). Die Subgruppenanalyse wurde bei Child-Pugh-A- und B-Zirrhose getrennt durchgeführt. Der Anteil der Frailty-Reversion in Woche 16 war in der BCAA-Gruppe sowohl bei Child-Pugh-A- als auch bei Child-Pugh-B-Patienten signifikant höher (Kind A, 27,8 % vs. 0 %, P = 0,02, und Kind B, 57,1 % vs. 0 %, P = 0,049).

In Woche 16 verzeichnete die BCAA-Gruppe eine signifikante Verbesserung in allen vier Bereichen des physischen Komponentenscores (körperliche Funktion, körperliche Rolle, körperliche Schmerzen und allgemeine Gesundheit) (Tabelle 4). Bemerkenswert ist, dass der Score für die körperliche Komponente in der BCAA-Gruppe in Woche 16 signifikant anstieg (44,1 ± 8,0 zu Studienbeginn auf 49,1 ± 6,9 in Woche 16, p < 0,001). Unterdessen gab es in der Kontrollgruppe keine signifikanten Veränderungen in der Bewertung der körperlichen Komponente sowie in allen vier Teilbewertungen. In beiden Gruppen gab es keine signifikanten Veränderungen in der Bewertung der mentalen Komponente sowie deren 4 Unterbewertungen.

Während der Studie kam es bei keinem Patienten zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Ein Patient setzte BCAA während der Krankenhausaufnahme vorübergehend für eine Woche ab, da es in Woche 9 der Studie zu einer nicht PHT-bedingten Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt kam. Der Rest der Teilnehmer berichtete über eine Compliance von > 90 % mit den Studienmedikamenten. Während der Studie wurde bei keinem von ihnen eine neue Episode einer Leberdekompensation dokumentiert.

Das Hauptergebnis dieser offenen, randomisierten, kontrollierten Studie war, dass eine 16-wöchige BCAA-Supplementierung mit einer Verbesserung des LFI bei gebrechlichen Patienten mit Child-Pugh-A- und B-Zirrhose verbunden war. Bemerkenswert ist, dass die BCAA-Behandlung zu einer Frailty-Reversion-Rate von 36 % führte, verglichen mit 0 % in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus erhöhte die Verabreichung von BCAA auch die Muskelmasse und verbesserte die körperliche Lebensqualität dieser Patienten.

Gebrechlichkeit, ein ausgeprägtes biologisches Syndrom mit abnehmender physiologischer Reserve und erhöhter Anfälligkeit gegenüber gesundheitlichen Stressfaktoren, gilt derzeit als schlechter Prognosefaktor bei Patienten mit Leberzirrhose [4,5,6,7, 19]. Es wurde gezeigt, dass es bei Patienten mit Leberzirrhose, die für eine Lebertransplantation vorgesehen sind, mit Dekompensationsereignissen und Tod zusammenhängt [20]. Darüber hinaus ist Gebrechlichkeit mit einem erhöhten Risiko für ungeplante Krankenhausaufenthalte und Leberdekompensation bei Patienten mit kompensierter Zirrhose verbunden [8]. In Bezug auf die Lebensqualität verringerte das Vorhandensein von Gebrechlichkeit sowohl die körperlichen als auch die geistigen Komponentenwerte des SF-36-Fragebogens signifikant. Insbesondere hat eine kürzlich durchgeführte multizentrische Studie an Patienten mit kompensierter und dekompensierter Zirrhose gezeigt, dass Gebrechlichkeit ein unabhängiger Prädiktor für das Fortschreiten des klinischen Zirrhosestadiums von milden zu fortgeschritteneren Stadien oder den Tod ist [19]. Daher ist eine therapeutische Intervention erforderlich, die auf die Umkehrung der Gebrechlichkeit bei Patienten mit Leberzirrhose abzielt.

In der vorliegenden Studie führte eine 16-wöchige enterale Ernährungsunterstützung mit BCAA-angereicherter Lösung zu einer Verbesserung der Gebrechlichkeit bei gebrechlichen, kompensierten Patienten mit Leberzirrhose. Nach unserem besten Wissen ist diese Studie die erste, die speziell den Zusatz von BCAA zur Standardbehandlung zur Korrektur von Gebrechlichkeit bei Patienten mit Leberzirrhose bewertet. Wir konnten zeigen, dass eine 16-wöchige zweimal tägliche BCAA-Supplementierung zu einem signifikanten Rückgang des LFI im Vergleich zur Kontrollgruppe führte (-0,36 vs. -0,15, P < 0,001). Bemerkenswert ist, dass etwa ein Drittel der Patienten in der BCAA-Gruppe am Ende der Studie eine Besserung der Gebrechlichkeit aufwiesen, im Vergleich zu keinem in der Kontrollgruppe. Bisher wurden Gebrechlichkeit und Sarkopenie, ein Zustand geringer Muskelmasse, -qualität und -kraft, als wichtiges Problem bei Patienten mit Leberzirrhose dokumentiert [2, 21, 22]. Die Pathogenese der Sarkopenie wird hauptsächlich durch ein Ungleichgewicht zwischen Muskelabbau und -aufbau verursacht. Es wurde vorgeschlagen, dass eine Reihe von Mechanismen mit einem Verlust an Muskelmasse und -kraft bei Leberzirrhose verbunden sind; zum Beispiel chronische Entzündungen, die einen Anstieg entzündungsfördernder Zytokine, eine beeinträchtigte Nährstoffaufnahme und Malabsorption sowie hormonelle Veränderungen im Zusammenhang mit chronischen Lebererkrankungen verursachen [21, 23]. Darüber hinaus gilt Zirrhose als hypermetabolischer Zustand, der mit einer erhöhten Fettsäureoxidation und Gluconeogenese einhergeht und zu niedrigen BCAA-Plasmaspiegeln führt. In der Skelettmuskulatur sind BCAA die Vorläufer der Proteinsynthese und dienen als bevorzugte Energiequelle. Daher können niedrige BCAA-Plasmaspiegel zu Muskelabbau und beeinträchtigter Muskelkraft führen. Aus pathophysiologischer Sicht besteht ein enger Zusammenhang zwischen körperlicher Gebrechlichkeit und einem Verlust der Muskelkraft. Methoden zur Messung der Muskelkraft sind beispielsweise die Tests „Griffkraft“ und „zeitgesteuertes Stuhlstehen“. Daher glauben wir, dass die positive Wirkung von oralem BCAA bei der Verbesserung der Gebrechlichkeit darin besteht, dass die geringe Muskelkraft, die mit einer chronischen Lebererkrankung einhergeht, korrigiert wird.

In der vorliegenden Studie wurde eine Verbesserung des LFI am Ende der Nachbeobachtung nicht nur in der BCAA-Gruppe, sondern auch in der Kontrollgruppe beobachtet. Wir schlugen vor, dass eine Verbesserung des LFI in der Kontrollgruppe auf die während der Einlaufphase gegebenen Ernährungs- und Bewegungsempfehlungen zurückzuführen sein könnte. Eine kürzlich durchgeführte placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Rolle einer 12-wöchigen BCAA-Supplementierung bei Patienten mit Leberzirrhose und Sarkopenie hat gezeigt, dass der LFI am Ende der Nachbeobachtung sowohl im BCAA- als auch im Kontrollarm signifikant abnahm [15]. Dieser Befund stimmte mit dem Ergebnis unserer Studie überein, allerdings war der Unterschied in den Veränderungen des LFI zwischen zwei Gruppen in der oben genannten Studie statistisch nicht signifikant. Die Diskrepanz zwischen dieser und unserer Studie könnte dadurch erklärt werden, dass die Studie von Hernández-Conde et al. umfasste einen relativ geringeren Anteil gebrechlicher Patienten (37,5 %). Was die Veränderungen der Muskelmasse betrifft, war der Delta-SMI in Woche 16 in der BCAA-Gruppe höher; Es wurde jedoch keine statistische Signifikanz gefunden. Dieser Befund könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Stichprobengröße nicht ausreicht, um diesen Unterschied festzustellen. Dennoch verzeichnete die BCAA-Gruppe im Vergleich zum Ausgangswert am Ende der Nachuntersuchung einen deutlichen Anstieg des SMI. Der Nutzen einer BCAA-Supplementierung bei der Steigerung der Muskelmasse bei Patienten mit Leberzirrhose wurde in früheren Studien nachgewiesen [16, 24, 25]. Daher konnte in einer kürzlich veröffentlichten Studie keine Verbesserung der Muskelmasse nach sechsmonatiger Zugabe von BCAA bei Patienten mit Leberzirrhose und Sarkopenie nachgewiesen werden. Diese widersprüchlichen Ergebnisse könnten auf die unterschiedliche Zubereitung oraler BCAA-Produkte zurückzuführen sein. In der Studie von Mohta et al. handelte es sich bei der BCAA-Form um ein orales Granulat, das hauptsächlich nur BCAA enthielt, während in unserer und anderen Studien ein BCAA-Präparat zur enteralen Ernährung verwendet wurde. Die enterale BCAA-Formel ist eine mit BCAAs angereicherte Vollnahrung, die Proteine, Fette und Kohlenhydrate enthält und etwa 200 kcal/Portion liefert. Dieser Befund stützt die Annahme, dass es sich bei der Leberzirrhose um einen hypermetabolischen Zustand handelt und die meisten Patienten unterernährt sind. Daher sollte bei der Ernährungsintervention bei Leberzirrhose der Schwerpunkt darauf liegen, die Patienten zu einer ausreichenden Energie- und Proteinzufuhr zu ermutigen. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass der Nutzen von BCAA auf die Skelettmuskulatur bei Leberzirrhose durch zusätzliche Bewegung verstärkt wurde [26, 27]. Eine aktuelle Pilotstudie hat gezeigt, dass eine 12-wöchige Trainingsintervention die aerobe Fitness verbessern konnte, wie durch einen 6-Minuten-Gehtest bei Patienten mit Leberzirrhose getestet wurde [28]. In unserer Studie erhielten alle Patienten eine Trainingsberatung, um mit einem Telefonbesuch alle zwei Wochen ein Ziel von 150 Minuten pro Woche zu erreichen. Zusammengenommen belegen diese Informationen, dass die Ergänzung der Standardversorgung durch körperliche Betätigung bei Patienten mit Leberzirrhose von besonderer Bedeutung ist.

Ein weiteres relevantes Ergebnis unserer Studie ist, dass die BCAA-Supplementierung neben dem Nutzen für Gebrechlichkeit und Skelettmuskelmasse auch zu einer Verbesserung der Lebensqualität führte. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Lebensqualität bei Patienten mit Leberzirrhose dramatisch beeinträchtigt war und eine schlechte Lebensqualität mit einem erhöhten Risiko für ungeplante Krankenhausaufenthalte und kurzfristige Mortalität verbunden war [29, 30]. Darüber hinaus hat eine aktuelle prospektive Studie gezeigt, dass Gebrechlichkeit unabhängig vom Schweregrad der Zirrhose mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einhergeht [8]. In der vorliegenden Studie verzeichnete die BCAA-Gruppe eine signifikante Verbesserung der physischen Komponentenbewertung des SF-36-Fragebogens sowie seiner 4 Unterbewertungen. Dieser positive Effekt hängt wahrscheinlich mit einer Zunahme der Muskelmasse und -kraft nach einer BCAA-Supplementierung zusammen. Daher konnte in einer früheren Studie der Nutzen einer BCAA-Granulat-Supplementierung über 12 Wochen für die Lebensqualität bei Patienten mit Leberzirrhose nicht nachgewiesen werden [31]. Dieser Befund stützt erneut die Idee, dass der Nutzen von BCAA bei Patienten mit Leberzirrhose teilweise von seiner Zusammensetzung und Formel abhängt.

In der vorliegenden Studie zeigte die BCAA-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung des Serumalbumins, es gab jedoch keine signifikanten Veränderungen bei den Child-Pugh-, MELD- und MELD-Na-Scores. Diese fehlende Wirksamkeit von BCAA auf das Stadium der Zirrhose könnte durch mehrere Gründe erklärt werden. Erstens hatte unsere Studie eine relativ kurze Behandlungsdauer (16 Wochen). Frühere Studien, die eine Verbesserung des Child-Pugh- oder MELD-Scores bei Patienten mit Leberzirrhose nach einer BCAA-Behandlung zeigten, hatten eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten [14, 32]. Zweitens hatte die Mehrheit unserer Patienten eine Child-Pugh-A-Zirrhose ohne Vorgeschichte einer Leberdekompensation. Gemäß dem natürlichen Verlauf einer kompensierten Zirrhose würden klinische Studien zur Intervention zur Verbesserung des Zirrhose-Schweregrades bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung eine größere Stichprobengröße erfordern.

Wir haben in der vorliegenden Studie mehrere Einschränkungen anerkannt. Erstens handelte es sich bei dieser Studie um eine Single-Center-Open-Label-Studie. Allerdings waren die meisten Ergebnisse dieser Studie objektiv und der LFI wurde von den Prüfärzten beurteilt, denen die Behandlungsgruppe nicht bekannt war. Dadurch könnten Verzerrungen verringert werden, die in einer offenen Studie auftreten können. Zweitens haben wir Veränderungen der Muskelmasse nicht mittels Computertomographie (CT) beurteilt, die derzeit die Referenzmethode für die Beurteilung der Muskelmasse bei Leberzirrhose ist. Daher hat eine frühere Studie gezeigt, dass ein niedriger SMI laut BIA mit Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose verbunden war [33]. Darüber hinaus haben frühere Studien eine mäßige Korrelation zwischen dem durch BIA ermittelten SMI und dem CT-Scan gezeigt, insbesondere bei Patienten ohne Aszites [34, 35]. Da unsere Patienten mindestens sechs Monate lang frei von jeglicher Leberdekompensation waren, glauben wir, dass die in dieser Studie nachgewiesene positive Wirkung von BCAA auf die Muskelmasse klinisch relevant ist. Drittens, da die Bevölkerung dieser Studie eine kompensierte Zirrhose hatte; Daher können unsere Ergebnisse möglicherweise nicht auf Personen im dekompensierten Stadium angewendet werden. Weitere Studien zur Bewertung der Rolle von BCAA bei dekompensierter Zirrhose, insbesondere zum Vergleich von BCAA mit anderen Nahrungsergänzungsmitteln am späten Abend, wären von besonderem Interesse. Da die in dieser Studie verwendete Ernährungsformel schließlich Kalorien aus Kohlenhydraten, Fett und BCAA als Teil der Proteinquelle enthält, ist es schwierig zu bestimmen, ob die positiven Auswirkungen der Intervention auf eine BCAA-Ergänzung oder eine Ernährungsverbesserung zurückzuführen sind. Diese Frage verdient eine Klärung in zukünftigen Studien.

Trotz dieser Einschränkungen liefert unsere Studie neue Erkenntnisse zur Behandlung von Zirrhose. Die Zugabe von BCAA über 16 Wochen zur Standardbehandlung konnte die körperliche Gebrechlichkeit bei gebrechlichen, kompensierten Patienten mit Leberzirrhose verbessern. Darüber hinaus führte dieser Eingriff bei diesen Patienten auch zu einer Zunahme der Muskelmasse und der körperlichen Lebensqualität. Zukünftige Studien sind an größeren Patientenkohorten erforderlich, um die optimale Dosierung und Dauer der BCAA-Supplementierung zu bestimmen.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Modell für Lebererkrankungen im Endstadium

Lebensqualität

Verzweigtkettige Aminosäuren

Lebergebrechlichkeitsindex

Portale Hypertonie

Magen-Darm

Hepatische Enzephalopathie

Akute Nierenschädigung

Hepatozelluläres Karzinom

Blutharnstoffstickstoff

Bioelektrische Impedanzanalyse

Skelettmuskelindex

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Standardabweichung

Body-Mass-Index

Hepatitis B Virus

Hepatitis-C-Virus

Hämoglobin

Weiße Blut Zelle

Aspartattransaminase

Alanin-Transaminase

Alkalische Phosphatase

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit

Prothrombin-Zeit

Handgriffstärke

Stuhl besteht Test

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Diese Studie wurde auch vom Thailand Science Research and Innovation Fundamental Fund, der Bualuang ASEAN Chair Professorship an der Thammasat University und dem Centre of Excellence in Digestive Diseases der Thammasat University, Thailand, unterstützt.

Diese Arbeit wurde teilweise von Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, Thailand und der Gastrointestinal Association of Thailand unterstützt.

Chulabhorn International College of Medicine, Thammasat-Universität, Pathum Thani, Thailand

Sith Siramolpiwat

Abteilung für Gastroenterologie, Abteilung für Innere Medizin, Medizinische Fakultät, Thammasat-Universität, Pathum Thani, Thailand

Sith Siramolpiwat, Nisakorn Limthanetkul, Bubpha Pornthisarn, Ratha-korn Vilaichone, Soonthorn Chonprasertsuk, Patommatat Bhanthumkomol, Pongjarat Nunanan und Navapan Issariyakulkarn

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(I) Konzeption und Design: SS; (II) Administrative Unterstützung: SS; (III) Bereitstellung von Studienmaterialien oder Patienten: Alle Autoren; (IV) Datenerhebung, Datenanalyse und Manuskripterstellung: NL und SS; (V) Endgültige Genehmigung des Manuskripts: Alle Autoren.

Korrespondenz mit Sith Siramolpiwat.

Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit der Helsinki-Erklärung von 1964 durchgeführt und vom Institutional Review Board der Thammasat-Universität genehmigt. Alle Teilnehmer gaben vor der Teilnahme an dieser Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Siramolpiwat, S., Limthanetkul, N., Pornthisarn, B. et al. Die Ergänzung mit verzweigtkettigen Aminosäuren verbessert den Lebergebrechlichkeitsindex bei gebrechlichen kompensierten Patienten mit Leberzirrhose: eine randomisierte kontrollierte Studie. BMC Gastroenterol 23, 154 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02789-1

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Eingegangen: 21. Januar 2023

Angenommen: 26. April 2023

Veröffentlicht: 15. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02789-1

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