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Sep 14, 2023

Genetisch vorhergesagte Homocysteinspiegel im zirkulierenden Serum bei Osteoporose: eine Zwei

Wissenschaftliche Berichte Band 13,

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 9063 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Es sollte der kausale Zusammenhang zwischen dem Homocysteinspiegel (Hcy) im zirkulierenden Serum und Osteoporose (OP) untersucht werden. Unter Verwendung öffentlicher Datensätze aus unabhängig veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurde eine Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR) durchgeführt, um den kausalen Einfluss von Hcy auf OP zu untersuchen. SNPs wurden aus einer Metaanalyse von GWAS zu Hcy-Konzentrationen bei 44.147 Personen europäischer Abstammung ausgewählt. In der Zwischenzeit wurden SNPs von Personen europäischer Abstammung für OP aus der britischen Biobank des Genetic Factors of Osteoporosis Consortium (GEFOS) extrahiert. Als primäres Ergebnis wurde das Odds Ratio (OR) von invers varianzgewichteten (IVW) Ansätzen ermittelt. Darüber hinaus wurden gewichtete Median- (WM) und MR-Egger-Regressionen in die Sensitivitätsanalyse einbezogen. Laut IVW-, MR-Egger- und WM-Analysen gab es keine kausalen Auswirkungen von Hcy auf die Knochenmineraldichte des Unterarms und der Lendenwirbelsäule (alle p > 0,05). Im IVW entdeckten wir den Kausalzusammenhang zwischen genetisch vorhergesagtem Hcy und der Fersenknochenmineraldichte (H-BMD) mit einem OR von 0,96 [95 %-Konfidenzintervall (CI) = 0,927–0,990, p = 0,011]. In der zusätzlichen Sensitivitätsanalyse ergaben die WM-Regression (OR = 0,97, 95 %-KI = 0,995–1,076, p = 0,084) und die MR-Egger-Regression (OR = 0,98, 95 %-KI = 0,918–1,049, p = 0,609) Werte, die waren in der Richtung vergleichbar, aber weniger präzise. Der MR-Egger-Abschnitt, das Trichterdiagramm und der IVW deuten alle auf das Fehlen einer erkennbaren Richtungspleiotropie hin. Die Leave-One-Out-Analyse ergab, dass ein einzelner SNP keinen Einfluss auf die Ergebnisse der MR-Analyse hatte. Zusammenfassend ergab unsere MR-Untersuchung Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen den Hcy-Spiegeln im zirkulierenden Serum und H-BMD, nicht jedoch OP in der europäischen Bevölkerung. Allerdings sind in Zukunft größere Stichproben erforderlich, um zuverlässigere Schlussfolgerungen zu erhalten.

Osteoporose (OP) ist ein weltweites Gesundheitsproblem, das durch eine Degeneration der Knochenmikrostruktur und eine niedrige Knochenmineraldichte (BMD) gekennzeichnet ist, was die Knochenstärke verringern und die Knochenbrüchigkeit erhöhen kann1.

Jüngste Studien haben einen positiven Zusammenhang zwischen Alter und OP-Prävalenz gezeigt, mit einer Inzidenzrate von 3,2 % bei Personen im Alter von 40–49 Jahren und 32,5 % bei Personen ab 65 Jahren, was das erhebliche Risiko verdeutlicht, das OP für das körperliche und geistige Wohlbefinden darstellt von Menschen mittleren Alters und älteren Menschen, die ihre tägliche Funktionsfähigkeit erheblich beeinträchtigen2. Daher sind eine frühzeitige Erkennung und Intervention sowie eine wirksame Kontrolle des Fortschreitens der Osteoporose unerlässlich.

Der Methioninstoffwechsel führt zur Bildung einer schwefelhaltigen Aminosäure, Homocystein (Hcy). Es wird durch Genetik, Alter, Vitamin B12, Folsäure, Vitamin B6 und andere Faktoren beeinflusst und wird hauptsächlich zur klinischen Risikovorhersage von Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen verwendet. Jüngste Forschungsergebnisse haben einen Zusammenhang zwischen erhöhten Hcy-Werten und einer verringerten Knochendichte3 ergeben. Das relative Frakturrisiko steigt mit steigender Hcy-Konzentration im Serum4,5. Einigen Studien zufolge kann ein hoher Hcy-Wert die Knochenmatrix beeinträchtigen und die Knochenqualität beeinträchtigen, indem er die Vernetzung zwischen Kollagenfasern hemmt und die Bildung einer Kollagennetzwerkstruktur behindert6,7. Es wurde gezeigt, dass leicht bis mäßig erhöhte Hcy-Spiegel die Bildung und Funktion von Osteoklasten aktivieren, indem sie intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies (ROS) im Knochenmark erzeugen, was zu einer erhöhten Knochenresorption führt. Darüber hinaus wurden erhöhte Hcy-Spiegel mit einer verringerten Osteocalcin-Expression und einer erhöhten Osteopontin-Expression in Verbindung gebracht, was die normale Funktion der Osteoblasten stört, was zu einer verminderten Knochenbildung führt und letztendlich zur Osteoporose beiträgt8,9. Zahlreiche Studien haben postuliert, dass höhere Serum-Hcy-Spiegel ein Risikofaktor für osteoporotische Frakturen bei älteren Menschen sein könnten. Die Ergebnisse dieser Studien haben jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Hcy, BMD und Frakturen geführt. Nach Kontrolle von Alter und Geschlecht ergab eine niederländische Studie an Personen mittleren Alters und älteren Menschen über 55, dass Hcy nicht mit der Knochenmineraldichte zusammenhängt. Nach Korrektur von Alter, Geschlecht, Körpermasse und anderen Variablen stieg das relative Frakturrisiko (RR) um 1,4, wenn der natürliche Logarithmus von Hcy um 1 Standardabweichung zunahm, ohne signifikanten Geschlechtsunterschied4. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer siebenjährigen schwedischen Studie mit 996 Frauen (über 75 Jahre)5 gefunden. Hohe Hcy-Werte waren nicht signifikant mit Frakturen verbunden, und das höchste Quartil der Hcy-Werte wies eine niedrigere BMD des Oberschenkelhalses und eine größere BMD der Trochanteren auf als die anderen Gruppen sowie eine niedrigere BMD der Lendenwirbelsäule (L2–L4)10. Nach Berücksichtigung von Parathormon, Rauchen und kürzlich erfolgten Frakturen korrelierten hohe Hcy-Werte nicht mit einem niedrigen BMD10-Wert des Schenkelhalses.

Die Variabilität der diagnostischen Kriterien für Homocysteinämie und Osteoporose in den Studien und die begrenzte Anzahl von Personen mit Hyperhomocysteinämie könnten mögliche Gründe für die inkonsistenten Ergebnisse sein. Darüber hinaus können traditionelle Beobachtungsstudien unter einer verwirrenden Verzerrung leiden, die zu widersprüchlichen Ergebnissen und Bedenken führt. Darüber hinaus wird die zeitliche Abfolge zwischen Exposition und Ergebnis häufig falsch interpretiert, was die Interpretation der Ergebnisse zusätzlich erschwert. Um diese Probleme anzugehen, schlug Katan eine Forschung zur Mendelschen Randomisierung (MR) vor11.

MR ist eine Methode, die instrumentelle Variablen (IVs) zur Untersuchung von Expositionsfaktoren verwendet und den Einfluss von Expositionsfaktoren auf Krankheiten simuliert, indem sie den kausalen Zusammenhang zwischen Genotyp und Krankheit nutzt12. Angesichts der zufälligen Verteilung der Allele während der Gametenbildung ist es im Vergleich zu herkömmlichen epidemiologischen Studien weniger wahrscheinlich, dass der Zusammenhang zwischen genetischen Variationen und Krankheiten durch Confounding Bias und umgekehrte Kausalität beeinflusst wird. Daher hat der kausale Rückschluss anhand genetischer Daten deutliche Vorteile13. Daher postulierten wir, dass diese Methode kausale Zusammenhänge zwischen Hcy und OP aufdecken und so weitere Einblicke in die Ätiologie von OP bieten könnte (Abb. 1), um die Früherkennung von Osteoporose zu erleichtern und evidenzbasierte Interventionen bereitzustellen.

Diagramm, das die Mendelsche Randomisierungsanalyse mit zwei Stichproben zeigt.

Um die möglichen Auswirkungen eines Kopplungsungleichgewichts (LD) auf die Analyse zu minimieren, haben wir voneinander unabhängige SNPs ausgewählt. Insbesondere wurde die LD von SNPs, die mit Hcy assoziiert sind, innerhalb einer Fenstergröße von 10.000 kb auf r2 < 0,001 beschränkt, po p = „1000G EUR“. Als Instrumentvariablen für die MR-Analyse wurden 18 SNPs verwendet, die in den Studien des GWAS-Katalogs mit zirkulierenden Serum-Hcy-Spiegeln mit genomweiter Signifikanz (p < 5 × 10–8) assoziiert waren, darunter 44.147 Personen europäischer Abstammung14. Die entsprechenden zusammenfassenden Statistiken für die Assoziationen zwischen den Hcy-assoziierten SNPs und F-BMD aus einem GWAS von 8143 Personen (ID: ieu-a-997), L-BMD aus einem GWAS von 28.498 Personen (ID: ieu-a-982). ) und H-BMD aus einem GWAS von 142.487 Personen (ID: ieu-a-GCST006288) europäischer Abstammung im GEFOS-Konsortium UK Biobank (Neale Lab) wurden erhalten. F-BMD, L-BMD und H-BMD wurden aus der Dual-Energie-Röntgenabsorptiometrie abgeleitet. Die zuständigen Ethikkommissionen genehmigten alle Studien, die Daten zu diesen Analysen beisteuerten.

Basierend auf dem Auswahlprinzip von IVs in der MR-Analyse befanden sich diese Varianten in LD, sodass 5 SNPs ausgeschlossen wurden (rs7422339, rs12134663, rs957140, rs12821383 und rs2851391). Bluthochdruck15, Serum-Vit-B1215, hoher Harnsäurespiegel16 und Fettstoffwechselstörungen17 dürften wichtige Störfaktoren im Zusammenhang mit der Hcy-BMD-Beziehung sein. PhenoScanner (www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk.) wurde verwendet, um den Zusammenhang dieser SNPs mit Störfaktoren wie Bluthochdruck, Serumfolsäure, hohem Harnsäurespiegel und Fettstoffwechselstörungen zu bewerten. 13 der SNPs, die signifikant mit Hcy assoziiert waren. SNP (rs154657) korrelierte signifikant mit Bluthochdruck, SNP (rs548987) signifikant mit Harnsäure, SNP (rs1801222) korrelierte signifikant mit Folsäure und 2 SNPs (rs838133 und rs2251468), die signifikant mit dem Lipidstoffwechsel korrelierten, wurden ausgeschlossen (Tabelle S1). Als letzte instrumentelle Faktoren wurden acht stark mit Homocystein assoziierte SNPs einbezogen (Tabelle 1). Um die Richtung der Effektallele im Expositionsdatensatz zu standardisieren, wurde eine Datenharmonisierung zwischen dem Expositionsdatensatz und dem Ergebnisdatensatz durchgeführt.

Drei MR-Ansätze, darunter IVW, MR-Egger und WM, wurden mit den Two Sample MR-Paketen in R Version 4.2.2 (www.r-project.org) ausgeführt. Die Ergebnisse wurden als mittlerer Effekt pro 1-SD genetisch vorhergesagtem Anstieg des Serum-Hcy (log-transformiert) und einem 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) angegeben. Darüber hinaus war ein dreiseitiger p < 0,017 = 0,05/3 statistisch signifikant.

Der Cochran-Q-Test wurde verwendet, um Heterogenität zwischen instrumentellen Variablen zu identifizieren, die aus der IVW-Schätzung abgeleitet wurden. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant erachtet, was darauf hindeutet, dass Heterogenität auftreten kann. Der MR-Egger-Achsenabschnitt wurde zur Identifizierung der Richtungspleiotropie instrumenteller Variablen verwendet und aus der MR-Egger-Regression generiert. Wenn P < 0,05, wurde dies als statistisch signifikant erachtet, was darauf hinweist, dass eine gerichtete Pleiotropie auftreten kann. Um die Stärke instrumenteller Faktoren zu untersuchen, wurde der Leave-one-out-Test eingesetzt.

Für die Verwendung anonymer offener Daten ist keine ethische Genehmigung erforderlich.

Mithilfe von IVW-, MR-Egger- und WM-Regressionen wurde der kausale Zusammenhang zwischen Serum-Hcy-Spiegeln und Osteoporoseindikatoren (F-BMD, L-BMD und H-BMD) analysiert. Bei der Untersuchung des Kausalzusammenhangs zwischen genetisch vorhergesagtem Hcy und F-BMD sowie L-BMD unter Verwendung des IVW-Ansatzes wurde kein signifikanter Kausalzusammenhang beobachtet (alle p-Werte > 0,017) (Tabelle 2). Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Regressionssteigungen in die gleiche Richtung verlaufen (Abb. 2). Umgekehrt wurde bei Verwendung der IVW-Technik ein kausaler und umgekehrter Zusammenhang zwischen genetisch vorhergesagtem Hcy und dem H-BMD-Risiko mithilfe der IVW-Technik gefunden [OR = 0,96, 95 %-KI = 0,927–0,990, p = 0,011] (Tabelle 2). Ähnliche Trends wurden bei den WM-Regressionsschätzungen beobachtet [OR = 0,97, 95 %-KI = 0,995–1,076, p = 0,084]. Mit der MR-Egger-Technik wurde keine statistische Signifikanz gefunden (OR = 0,98, 95 %-KI = 0,918–1,049, p = 0,609) (Abb. 3). Dennoch verleiht die Konsistenz der durch die drei Ansätze generierten Schätzungen Glaubwürdigkeit für die Richtigkeit der Ergebnisse. Offensichtlich aus Abb. 2 und 4 trägt jede genetische Variante zur Entstehung von Osteoporose bei.

Ein Streudiagramm, das den kausalen Zusammenhang zwischen Hcy und dem Osteoporoserisiko veranschaulicht. Die Steigung der Geraden gibt das Ausmaß des Kausalzusammenhangs an. IVW, inverse Varianz gewichtet; MR, Mendelsche Randomisierung; Hcy, Homocystein; F-BMD, Knochenmineraldichte des Unterarms; L-BMD, lumbale Knochenmineraldichte; H-BMD, Fersenknochenmineraldichte.

Waldparzelle zur Visualisierung der kausalen Wirkung von Hcy auf das Osteoporoserisiko. IVW, inverse Varianz gewichtet; MR, Mendelsche Randomisierung; Hcy, Homocystein; F-BMD, Knochenmineraldichte des Unterarms; L-BMD, lumbale Knochenmineraldichte; H-BMD, Fersenknochenmineraldichte.

Walddiagramm zur Visualisierung der Kausalität jedes einzelnen SNP zum Osteoporoserisiko. (A) Hcy auf F-BMD-Risiko, (B) Hcy auf L-BMD-Risiko, (C) Hcy auf H-BMD-Risiko.

Der IVW-Ansatz ergab keine Heterogenität zwischen den acht SNPs, die signifikant mit Hcy assoziiert sind (p-Wert > 0,017) (Tabelle S2). Der Einfluss des Trichterdiagramms auf die Kausalität war ungefähr symmetrisch (Abb. 5). Die MR-Egger-Regression zeigte keine gerichtete Pleiotropie (Hcy zu F-BMD: Egger-Achsenabschnitt = − 0,011, SE = 0,018, p = 0570; Hcy zu L-BMD: Egger-Achsenabschnitt = 0,017, SE = 0,120, p = 0,425; Hcy zu H-BMD: Egger-Achsenabschnitt = − 0,002, SE = 0,002, p = 0,4449). Die Leave-One-out-Analyse zeigte, dass ein einzelner SNP keinen Einfluss auf die Ergebnisse der MR-Analyse hatte (Abb. 6).

Trichterdiagramme zur Visualisierung der Gesamtheterogenität der MR-Schätzungen für die Wirkung von Hcy auf Osteoporose. (A) Hcy auf F-BMD-Risiko, (B) Hcy auf L-BMD-Risiko, (C) Hcy auf H-BMD-Risiko; MR, Mendelsche Randomisierung; Hcy, Homocystein; F-BMD, Knochenmineraldichte des Unterarms; L-BMD, lumbale Knochenmineraldichte; H-BMD, Fersenknochenmineraldichte.

Leave-one-out-Diagramm zur Visualisierung der kausalen Wirkung von Hcy auf das Osteoporoserisiko, wenn ein SNP weggelassen wird. MR, Mendelsche Randomisierung; Hcy, Homocystein; F-BMD, Knochenmineraldichte des Unterarms; L-BMD, lumbale Knochenmineraldichte; H-BMD, Fersenknochenmineraldichte.

In dieser Untersuchung wurde erstmals die Mendelsche Randomisierung eingesetzt, um den Zusammenhang zwischen Hcy und OP in der europäischen Bevölkerung zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten einen kausalen Zusammenhang zwischen Serum-Hcy und H-BMD, es bestand jedoch kein kausaler Zusammenhang zwischen Hcy und F-BMD und L-BMD.

Wie bereits erwähnt, müssen die drei Annahmen des MR-Modells erfüllt sein, damit kausale Schätzungen korrekt sind. In dieser Studie wurden dreizehn stark assoziierte und unabhängige SNPs identifiziert, die eng mit Hcy verbunden sind, was die erste Annahme erfüllt. Darüber hinaus milderte der Ausschluss von fünf SNPs (rs838133, rs154657, rs548987, rs1801222 und rs2251468), die mit Störvariablen wie Fettstoffwechsel, Bluthochdruck, Harnsäure und Vitamin B in Verbindung stehen, wie in früheren Studien dokumentiert, die durch a verursachte Verzerrung Polymorphismus in MR-Studien, was die zweite Annahme erfüllt. Darüber hinaus lagen die MR-Egger-Abschnitte in dieser Untersuchung nahe bei 0 (p > 0,05), was bedeutet, dass unbekannte Variablen nicht zu Pleiotropie führten, was die dritte Annahme erfüllte. Daher sind die verwendeten SNPs und die Ergebnisse der Forschung glaubwürdig.

Die BMD ist ein entscheidender Indikator für die Diagnose und Beurteilung osteoporotischer Frakturen. Quzzif et al. untersuchten 188 postmenopausale marokkanische Frauen. fanden heraus, dass Plasma-Hcy in der Osteoporose-Gruppe signifikant höher war als in der Nicht-Osteoporose-Gruppe und dass Hcy umgekehrt mit der BMD der Lendenwirbelsäule und der gesamten Hüfte zusammenhängt18. In einer großen Querschnittsstudie (n = 6107) wurden signifikante negative Korrelationen zwischen Hcy und der BMD des Schenkelhalses (Beta = 0,032, p = 0,010) und der Lendenwirbelsäule (Beta = − 0,098, p = 0,021) entdeckt. Es wurde festgestellt, dass die Knochenmineraldichte durch Serumfolat und Body-Mass-Index beeinflusst wird, nicht jedoch durch Hcy, wie eine schrittweise Regressionsanalyse zeigt19,20. Obwohl der Zusammenhang zwischen Serum-Hcy und BMD weiterhin umstritten ist, erhöhen steigende Hcy-Werte das OP-Risiko, und es ist allgemein anerkannt, dass Hcy ein Risikofaktor für OP und osteoporotische Frakturen ist.

Es gibt Einschränkungen in diesem MR. Erstens wurde in dieser Untersuchung zwar der kausale Zusammenhang zwischen Hcy und H-BMD verifiziert, jedoch nicht zwischen Hcy, F-BMD und L-BMD nachgewiesen, hauptsächlich weil die Stichprobengröße nicht ausreichte, um aussagekräftige Daten zu liefern. Zweitens verwendeten wir aggregierte GWAS-Daten, und der Mangel an spezifischen Informationen zu Geschlecht und Alter hinderte uns daran, eine Untergruppenanalyse durchzuführen. Drittens: Da die Forschung auf genetischen Informationen europäischer Gruppen basierte, muss geprüft werden, ob die Ergebnisse auf asiatische Menschen anwendbar sind. Viertens wurden in dieser Studie aufgrund des Fehlens von GWAS-Daten nur H-BMD-, F-BMD- und L-BMD-Daten erfasst. Andere BMD-Indizes, wie die Knochendichte des Oberschenkelhalses und der Hüftknochendichte, sollten in zukünftige Forschungen einbezogen werden, um verlässlichere Ergebnisse zu erhalten. Obwohl wir ein kleines OR erhalten haben, ist es aufgrund der großen Prävalenz gerechtfertigt, sich auf den kausalen Zusammenhang zwischen Hcy und H-BMD zu konzentrieren.

Zusammenfassend ergab unsere MR-Untersuchung Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen den Hcy-Spiegeln im zirkulierenden Serum und der H-BMD, jedoch nicht auf OP. Dieser Befund muss in einer Studie mit einer größeren Stichprobe weiter verifiziert werden.

Die Daten und Materialien, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind aus öffentlichen Datensätzen verfügbar, die im GWAS-Katalog zu finden sind.

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Wir danken der UK Biobank des Genetic Factors of Osteoporosis Consortium (GEFOS) für die BMD GWAS-Datensätze. Wir danken auch der Women's Genome Health Study (WGHS) für andere GWAS-Datensätze. Das Koordinatensystem für Genompositionen ist GRCH38/hg38.

Diese Forschung wurde von der National Natural Science Foundation of China (81071494) und der Abteilung für Wissenschaft und Technologie der Provinz Hubei (2015BCA316) unterstützt. Die Finanzierungsagenturen spielten keine Rolle bei der Studiengestaltung, Datenerfassung, Analyse, Veröffentlichungsentscheidungen oder Manuskripterstellung.

Abteilung für Orthopädie, Renmin-Krankenhaus der Wuhan-Universität, Wuhan, China

ChenYu Wang & Bo Qiu

Abteilung für Geriatrie, Renmin-Krankenhaus der Wuhan-Universität, Wuhan, China

Xiang Zhang

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WY und BQ haben sich die vorgestellte Idee ausgedacht. WY und XZ entwickelten die Theorie und führten die Berechnungen durch. WY überprüfte die Analysemethoden. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und trugen zum endgültigen Manuskript bei. Die Autoren erklären, dass hinsichtlich der Veröffentlichung dieser Arbeit keine Interessenkonflikte bestehen.

Korrespondenz mit Bo Qiu.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wang, C., Zhang, X. & Qiu, B. Genetisch vorhergesagte zirkulierende Homocysteinspiegel im Serum bei Osteoporose: eine Mendelsche Randomisierungsstudie mit zwei Stichproben. Sci Rep 13, 9063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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Eingegangen: 25. November 2022

Angenommen: 18. Mai 2023

Veröffentlicht: 04. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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