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Sep 14, 2023

Aminosäuredefizit beeinträchtigt die Gehirnentwicklung perinataler Mäuse und führt zu Mikrozephalie und autistischem Verhalten

Bildnachweis: Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images Eine Studie an Mäusen von

Bildnachweis: Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images

Eine Studie an Mäusen von Forschern des Institute of Science and Technology Austria (ISTA) hat eine Gruppe von Aminosäuren identifiziert, die in bestimmten Phasen der Gehirnentwicklung eine Schlüsselrolle spielen. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern mehrerer Wiener Universitäten konnten Gaia Novarino, PhD, und ihr Team am ISTA nachweisen, dass ein Mangel an Nervenzellen an diesen Aminosäuren zu schwerwiegenden Auswirkungen nach der Geburt führt. Die betroffenen Tiere entwickelten eine Mikrozephalie – eine Verkleinerung des Gehirns –, die bis ins Erwachsenenalter anhielt und schließlich zu langfristigen Verhaltensänderungen führte, die denen ähneln, die bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) beobachtet werden.

Die Forscher berichteten über ihre Arbeit in Cell, einem Artikel mit dem Titel „Große neutrale Aminosäurespiegel optimieren die perinatale neuronale Erregbarkeit und das Überleben“, in dem sie zu dem Schluss kamen, dass ihre Ergebnisse „… ein Modell dafür bieten, wie Säugetierneuronen die Expression eines Nährstoffs koordinieren.“ assoziiertes Gen mit der Regulierung der neuronalen Aktivität, um eine ordnungsgemäße Gehirnentwicklung sicherzustellen. Die Veränderung dieser Prozesse während eines begrenzten, aber kritischen Zeitfensters führt zu dauerhaften Defekten im kortikalen Schaltkreis.

Die Entwicklung des Gehirns besteht aus einer Abfolge koordinierter Schritte, die hauptsächlich von unseren Genen gesteuert werden. Bei diesen Schritten ist die richtige Positionierung und Funktionalität der Nervenzellen im Gehirn von entscheidender Bedeutung. Nicht funktionierende oder falsch positionierte Neuronen können schwerwiegende neuropathologische Folgen haben.

Mutationen in Genen, die dieses Programm koordinieren, stehen häufig im Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungsstörungen. Doch auch wenn Stressfaktoren wie Nährstoffknappheit oder Unterernährung die Gehirnentwicklung beeinflussen können, ist über die Bedeutung bestimmter Nährstoffe und die Rolle des Stoffwechsels bei der Gehirnentwicklung nur sehr wenig bekannt. Die Autoren schrieben: „Tatsächlich ist wenig über das Stoffwechselprogramm bekannt, das sich während der Gehirnentwicklung abspielt, und über die spezifischen Nährstoffabhängigkeiten, die dies mit sich bringt … Das Verständnis, wie bestimmte Nährstoffe die Gehirnreifung beeinflussen können, kann der Schlüssel zur Vorbeugung oder Korrektur bestimmter neurologischer Entwicklungsstörungen sein.“

Metaboliten werden hergestellt oder verwendet, wenn wir Nahrung abbauen und unseren Körper mit Energie versorgen. Ein Satz dieser Metaboliten – große neutrale Aminosäuren (LNAAs) – erregte die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler. Die meisten LNAAs sind essentielle Aminosäuren, die der Körper nicht selbst synthetisieren kann und daher über die Nahrung aufgenommen werden muss. Das Team stellte jedoch fest: „... es bleibt weitgehend unbekannt, ob und wie sich der Spiegel dieser Aminosäuren (AAs) im Gehirn im Laufe der Zeit verändert und wie Schwankungen ihrer Menge den Verlauf der neurologischen Entwicklung beeinflussen können.“

Die Novarino-Gruppe hatte zuvor eine neuartige Form von Autismus identifiziert, die dadurch verursacht wurde, dass Patienten aufgrund eines genetischen Defekts in einem Gen namens SLC7A5, das den LNAA-Transporter LAT1 kodiert, keine LNAAs in das Gehirn übertragen konnten. Dieser mögliche Zusammenhang weckte ihr Interesse an weiteren Untersuchungen. „Wir haben uns wirklich für die Rolle der Aminosäuren bei der Gehirnentwicklung interessiert“, sagte Erstautorin und Doktorandin Lisa Knaus.

Das Team führte ein metabolomisches Profiling durch, um die Stoffwechselzustände der Großhirnrinde über verschiedene Entwicklungsstadien hinweg zu untersuchen, und stellte fest, dass das Vorderhirn in einem bestimmten Entwicklungsstadium „eine erhöhte Abhängigkeit von LNAAs“ zeigte. Knaus sagte, durch die Überprüfung der Metabolitenspiegel während der gesamten Gehirnentwicklung schienen diese für die neurologische Entwicklungsphase nach der Geburt besonders wichtig zu sein.“

Anschließend konstruierten Forscher Mäuse, bei denen das Maus-Gen Slc7a5 in Nervenzellen ausgeschaltet war, und verglichen diese Tiere mit gesunden Mäusen, um zu beurteilen, ob die genetische Depletion zu einer Veränderung charakteristischer Merkmale führt. Sie fanden heraus, dass die Gehirnbildung im Embryonalstadium bei den Slc7a5-Gen-Knockout-Tieren normal zu sein schien. Gleich nach der Geburt begannen jedoch die Nervenzellen dieser Tiere durch die niedrigen LNAA-Werte beeinträchtigt zu werden. Während dieser Zeit entwickelten die mutierten Mäuse eine Mikrozephalie aufgrund einer Verringerung der Dicke der Kortikalis – der äußeren Schicht des Gehirns – im Vergleich zu gesunden Mäusen.

Anschließend verwendeten die Wissenschaftler eine Methode zur Markierung und Manipulation einzelner Neuronen und fanden heraus, dass bei den Slc7a5-Knockout-Mäusen ein großer Teil der Neuronen in der oberen Schicht des Kortex in den ersten Tagen nach der Geburt verschwand. Die Zellen starben – aber warum? Weitere Untersuchungen ergaben, dass Neuronen ohne LNAAs weniger aktiv waren. „Neuronen, die nicht richtig feuern, werden kurz nach der Geburt eliminiert“, sagte Knaus. „Es ist wie bei der natürlichen Selektion, bei der nur die leistungsstärksten Zellen überleben.“ Die Autoren erklärten weiter: „… wir haben eine entscheidende und unerwartete Funktion von LNAAs während eines zeitlichen Verlaufs identifiziert.“ Fenster, das für die Verfeinerung des kortikalen Netzwerks von entscheidender Bedeutung ist. Wir fanden heraus, dass eine Veränderung der LNAA-Spiegel in kortikalen Neuronen ihren Lipidstoffwechsel sowie ihre Erregbarkeit und Überlebenswahrscheinlichkeit auf zellautonome Weise verändert, insbesondere früh nach der Geburt.“

Während sich die Absterbe- und Aktivitätsraten der Neuronen bei den mutierten Mäusen nach der kritischen Phase normalisierten, blieb die geringere Gehirngröße bis zum Erwachsenenalter bestehen. Die Tiere zeigten verschiedene Verhaltensauffälligkeiten, darunter motorische Defizite, Störungen der Sozialfähigkeit und Hyperaktivität. Obwohl es sich nicht um eine vollständige Darstellung handelt, ähneln diese Verhaltensmuster denen von Patienten mit Mutationen im SLC7A5-Gen, die ebenfalls Mikrozephalie, Autismus und motorische Defizite aufweisen. „Insgesamt unterstreicht unsere Analyse die Bedeutung ernährungsbedingter Faktoren wie essentieller AAs für die neurologische Entwicklung“, erklärte das Team. „Der ähnliche Verlauf des Mikrozephalie-Ausbruchs, der bei Mäusen und Menschen mit SLC7A5-Mutationen beobachtet wurde, legt nahe, dass, obwohl unser Stoffwechselprofil Veränderungen im Mausgehirn beschreibt, Menschen und Mäuse im Laufe der Zeit möglicherweise ein ähnliches Stoffwechselprogramm anwenden.“

Knaus kam zu dem Schluss: „Unsere Arbeit liefert einen detaillierten Einblick in die Frage, wie selbst kleine Veränderungen im Stoffwechsel und in der Nährstoffverfügbarkeit schwerwiegende Folgen für die Entwicklung und Funktion des Gehirns haben können.“ Und wie das Team kommentierte: „Da mehrere Metaboliten mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen, können unsere Daten wichtig sein, um potenziell kritische Zeitfenster im Zusammenhang mit Hirnstörungen zu bewerten.“

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