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Aug 01, 2023

Zusammenhang zwischen Parkinson und rotem/gelbem Gehirnpigment aufgezeigt

Patienten weisen in Substantia einen geringeren Gehalt an antioxidativem schwarzem/braunem Pigment auf

Patienten weisen in der Substantia nigra einen geringeren Gehalt an antioxidativem schwarzem/braunem Pigment auf

von Steve Bryson, PhD | 24. März 2023

Menschen mit Parkinson-Krankheit weisen in ihrer Substantia nigra, dem Bereich des Gehirns, der hauptsächlich von der neurodegenerativen Erkrankung betroffen ist, höhere Konzentrationen eines nervenzellschädigenden roten/gelben Pigments namens Phäomelanin auf, wie eine Studie ergab.

Im Gegensatz dazu war der Eumelaninspiegel – ein antioxidatives schwarz-braunes Pigment, das für die dunklere Farbe der Substantia nigra verantwortlich ist – bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu gesunden Menschen viel niedriger.

Diese Ergebnisse bauen auf einer früheren Studie derselben Forschungsgruppe auf, die zeigt, dass genetische Varianten, die mit rotem Haar und heller Haut verbunden sind, sowie ein höheres Risiko für Hautkrebs (Melanom) die Dopaminproduktion in der Substantia nigra verringern.

Dopamin ist der wichtigste chemische Botenstoff im Gehirn, der bei Menschen mit Parkinson zunehmend verloren geht und zu den Krankheitssymptomen führt. Es ist auch das Molekül, aus dem Phäomelanin und Eumelanin gebildet werden.

„Derzeit wissen wir nicht, ob es nur ein Zufall ist oder ob Gehirnpigmente Teil des Pigmentierungssystems des Körpers sind und durch denselben Signalweg reguliert werden“, sagt Xiqun Chen, MD, PhD, leitender Autor der Studie im Bereich Neurologie Abteilung am Massachusetts General Hospital, sagte in einer Pressemitteilung. „Es ist umso faszinierender, wenn man bedenkt, dass Parkinson-Krankheit und Melanom Risikofaktoren füreinander sind.“

Die Ergebnisse könnten zu mehr Forschung zu Phäomelanin und Eumelanin als Biomarkern oder therapeutischen Zielen bei der Parkinson-Krankheit führen, stellten die Forscher in „DOPA-Phäomelanin ist im nigralen Neuromelanin der Parkinson-Krankheit erhöht“ fest, das in Progress in Neurobiology veröffentlicht wurde.

Die Parkinson-Krankheit wird durch das Absterben dopaminproduzierender oder dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra verursacht, die Bewegung und Koordination steuert.

Die Substantia nigra bedeutet auf Lateinisch „schwarze Substanz“ und ist dunkler als das umgebende rosa-graue Gehirngewebe. Seine dunklere Farbe ist auf Neuromelanin zurückzuführen, das Gehirnpigment, das direkt von Dopamin oder seiner Vorstufe L-DOPA abgeleitet ist.

Während sich die Bildung von Neuromelanin von der von Melanin unterscheidet – einem strukturell ähnlichen Pigment, das für die Pigmentierung von Haut und Haar verantwortlich ist – werden beide in zwei Typen unterteilt: schwarz/braunes Eumelanin und rot/gelbes Phäomelanin.

Eumelanin, ein Antioxidans und eine stabilere Form, ist für eine dunklere Haut- und Haarfarbe verantwortlich. Erhöhtes Phäomelanin, eine Form, die oxidativen Stress fördern kann, führt zu rötlichem oder blondem Haar und heller Haut.

Oxidativer Stress ist eine Art von Zellschädigung, die an mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Parkinson, beteiligt ist. Es resultiert aus einem Ungleichgewicht zwischen der Produktion potenziell schädlicher Oxidationsmoleküle und der Fähigkeit der Zellen, diese mit Antioxidantien zu beseitigen.

Aufbauend auf ihrer früheren Arbeit untersuchte Chens Team zusammen mit Mitarbeitern in Italien und Japan den Neuromelanin-, Phäomelanin- und Eumelaninspiegel im Gehirngewebe von 12 verstorbenen Parkinson-Patienten im Alter von 70 bis 74 Jahren.

Gehirngewebe von acht gesunden Erwachsenen im Alter von 68 bis 73 Jahren wurde ebenfalls untersucht, zusammen mit Proben von 11 Erwachsenen im Alter von 65 bis 74 Jahren mit Alzheimer-Krankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung, von der nicht bekannt ist, dass sie dopaminerge Neuronen in der Substantia nigra beeinträchtigt.

Wie erwartet hatten Parkinson-Patienten deutlich weniger Dopamin in ihrer Substantia nigra als gesunde Kontrollpersonen. Parkinson-Proben enthielten außerdem 30 % weniger L-DOPA als die Kontrollen, dieser Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Dies sei wahrscheinlich auf die Verwendung von Standard-Levodopa-Behandlungen zurückzuführen, die L-DOPA abgeben, stellten die Forscher fest.

In Übereinstimmung mit früheren Studien waren die Neuromelaninspiegel in der Substantia nigra von Parkinson-Patienten signifikant niedriger als bei Kontrollpersonen. Es wurden keine größeren Unterschiede bei Dopamin, L-DOPA und Neuromelanin zwischen Parkinson- und Alzheimer-Proben festgestellt.

Von Dopamin abgeleitetes rotes/gelbes Phäomelanin war im Gewebe der Parkinson-Substantia nigra signifikant höher als in Proben von gesunden Kontrollpersonen und Alzheimer-Patienten. Es wurden keine Unterschiede zwischen Kontrollgewebe und Alzheimer-Gewebe festgestellt.

Im Gegensatz dazu war das aus Dopamin gewonnene schwarze/braune Eumelanin in Parkinson-Proben deutlich niedriger als in den Kontrollproben, selbst nach Anpassung an die Dopaminspiegel. Während auch das von L-DOPA abgeleitete Eumelanin niedriger war, verschwanden die Unterschiede mit den L-DOPA-Anpassungen. Kontrollpersonen und Alzheimer-Patienten hatten ähnliche Eumelaninwerte.

Um die Auswirkungen dieser Veränderungen zu untersuchen, setzten die Forscher im Labor gezüchtete menschliche Nervenzellen einen Tag lang steigenden Dosen von im Labor hergestelltem L-DOPA-Phäomelanin oder L-DOPA-Eumelanin aus.

Sie fanden heraus, dass die Behandlung mit Phäomelanin dosisabhängig den Tod von Nervenzellen förderte. Eumelanin hatte bei keiner Dosierung einen Einfluss auf das Zellüberleben. Ähnliche Ergebnisse wurden mit im Labor gezüchteten Nervenzellen von Mäusen erzielt.

„Zusammen mit reduziertem [Dopamin-abgeleitetem] Eumelanin könnten diese Ergebnisse auf eine Verschiebung der [Neuromelanin-]Produktion hin zu einem unausgeglichenen Phäomelanin und Eumelanin hinweisen“ bei Parkinson, was zu „oxidativem Stress“ führt, schrieben die Forscher und stellten fest, dass die Ergebnisse „Einblicke liefern“. die unterschiedlichen Rollen von Phäomelanin und Eumelanin in den zugrunde liegenden Mechanismen der Parkinson-Krankheit und schufen damit eine Grundlage für die Untersuchung von Phäomelanin und Eumelanin als Biomarker und therapeutische Ziele für die Parkinson-Krankheit.

Die Studie wurde von der Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research und der Initiative Aligning Science Across Parkinson's finanziert.