Nachricht

Sep 13, 2023

Deuterium in der Arzneimittelforschung: Fortschritte, Chancen und Herausforderungen

Nature Reviews Arzneimittelforschung

Nature Reviews Drug Discovery (2023)Zitieren Sie diesen Artikel

Details zu den Metriken

Der Ersatz eines Wasserstoffatoms durch sein schweres Isotop Deuterium führt zur Hinzufügung eines Neutrons zu einem Molekül. Obwohl es sich um eine geringfügige Änderung handelt, kann diese als Deuterierung bezeichnete Strukturmodifikation das pharmakokinetische und/oder toxische Profil von Arzneimitteln verbessern, was möglicherweise zu einer Verbesserung der Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu den nicht deuterierten Gegenstücken führt. Die Bemühungen, dieses Potenzial auszuschöpfen, führten zunächst vor allem zur Entwicklung deuterierter Analoga von vermarkteten Medikamenten durch einen „Deuterium-Switch“-Ansatz, wie zum Beispiel Deutetrabenazin, das 2017 als erstes deuteriertes Medikament die FDA-Zulassung erhielt Der Schwerpunkt hat sich auf die Anwendung der Deuterierung bei der Entdeckung neuartiger Arzneimittel verlagert, und die FDA hat im Jahr 2022 das bahnbrechende deuterierte Deuterierungsmittel Deucravacitinib zugelassen. In diesem Aufsatz beleuchten wir wichtige Meilensteine ​​auf dem Gebiet der Deuterierung bei der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung und betonen dabei die aktuelle und lehrreiche medizinische Chemie Programme und Diskussion der Chancen und Hürden für Arzneimittelentwickler sowie der noch zu klärenden Fragen.

Dies ist eine Vorschau der Abonnementinhalte, Zugriff über Ihre Institution

Greifen Sie auf Nature und 54 weitere Nature Portfolio-Zeitschriften zu

Holen Sie sich Nature+, unser preisgünstigstes Online-Zugangsabonnement

29,99 $ / 30 Tage

jederzeit kündigen

Abonnieren Sie diese Zeitschrift

Erhalten Sie 12 gedruckte Ausgaben und Online-Zugriff

189,00 $ pro Jahr

nur 15,75 $ pro Ausgabe

Leihen oder kaufen Sie diesen Artikel

Holen Sie sich diesen Artikel nur so lange, wie Sie ihn benötigen

39,95 $

Die Preise können örtlicher Steuern unterliegen, die beim Bezahlvorgang berechnet werden

Meanwell, NA Zusammenfassung einiger neuerer taktischer Anwendungen von Bioisosteren bei der Arzneimittelentwicklung. J. Med. Chem. 54, 2529–2591 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Belleau, B., Burba, J., Pindell, M. & Reiffenstein, J. Wirkung der Deuteriumsubstitution in sympathomimetischen Aminen auf adrenerge Reaktionen. Wissenschaft 133, 102–104 (1961).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Elison, C., Rapoport, H., Laursen, R. & Elliott, HW Wirkung der Deuterierung der N-CH3-Gruppe auf die Wirksamkeit und enzymatische N-Demethylierung von Morphin. Wissenschaft 134, 1078–1079 (1961).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Agranat, I., Caner, H. & Caldwell, J. Chiralität nutzen: die Strategie chiraler Schalter. Nat. Rev. Drug Discov. 1, 753–768 (2002).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Vitale, G. Deuterium-Medikamente ziehen Investitionen an. CEN Glob. Enterp. 101, 10–10 (2023).

Artikel Google Scholar

DeWitt, SH & Maryanoff, BE Deuterierte Arzneimittelmoleküle: Schwerpunkt auf von der FDA zugelassenes Deutetrabenazin. Biochemie 57, 472–473 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Keam, SJ & Duggan, S. Donafenib: erste Zulassung. Drogen 81, 1915–1920 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Qian, H.-j et al. Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von VV116, einem oralen Nukleosidanalogon gegen SARS-CoV-2, bei gesunden chinesischen Probanden. Acta Pharmacol. Sünde. 43, 3130–3138 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wrobleski, ST et al. Hochselektive Hemmung der Tyrosinkinase 2 (TYK2) zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen: Entdeckung des allosterischen Inhibitors BMS-986165. J. Med. Chem. 62, 8973–8995 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, C. et al. Entdeckung von BMS-986202: ein klinischer Tyk2-Inhibitor, der an Tyk2 JH2 bindet. J. Med. Chem. 64, 677–694 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lesage, A. et al. Pharmakologisches In-vitro-Profil von PHA-022121, einem niedermolekularen Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonisten in der klinischen Entwicklung. Int. Immunpharmakol. 105, 108523 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Khan, AJ et al. VX-984 ist ein selektiver Inhibitor der nicht homologen Endverbindung mit möglicherweise bevorzugter Aktivität in transformierten Zellen. Oncotarget 9, 25833–25841 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Harbeson, SL & Tung, RD Deuterium in der Arzneimittelforschung und -entwicklung. Annu. Rep. Med. Chem. 46, 403–417 (2011).

CAS Google Scholar

Gant, TG Verwendung von Deuterium in der Arzneimittelentwicklung: Belassen des Etiketts im Arzneimittel. J. Med. Chem. 57, 3595–3611 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, JF et al. in Platform Technologies in Drug Discovery and Validation (Hrsg. Goodnow, RA) 519–542 (Academic, 2017). [Serie Ed. Neidle, S. Annual Reports in Medicinal Chemistry Vol. 50].

Pirali, T., Serafini, M., Cargnin, S. & Genazzani, AA Anwendungen von Deuterium in der medizinischen Chemie. J. Med. Chem. 62, 5276–5297 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Cargnin, S., Serafini, M. & Pirali, T. Ein Leitfaden für Deuterium im Arzneimitteldesign. Zukünftiges Med. Chem. 11, 2039–2042 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Brunning, A. Periodische Grafiken: die Wissenschaft und Verwendung von Deuterium (Poster). Chem. Ing. Nachrichten https://cen.acs.org/physical-chemistry/Periodic-Graphics-science-uses-deuterium/99/i43 (2021).

Baillie, TA Die Verwendung stabiler Isotope in der pharmakologischen Forschung. Pharmakol. Rev. 33, 81–132 (1981).

CAS PubMed Google Scholar

Atzrodt, J., Derdau, V., Kerr, WJ & Reid, M. Deuterium- und Tritium-markierte Verbindungen: Anwendungen in den Biowissenschaften. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 57, 1758–1784 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Urey, HC, Brickwedde, FG & Murphy, GM Ein Wasserstoffisotop der Masse 2. Phys. Rev. 39, 164–165 (1932).

Artikel CAS Google Scholar

Gharibi, H. et al. Ein abnormaler (Hydroxy-)Prolin-Deuterium-Gehalt definiert die chemische Masse von Wasserstoff neu. Marmelade. Chem. Soc. 144, 2484–2487 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jones, PJ & Leatherdale, ST Stabile Isotope in der klinischen Forschung: Sicherheit erneut bestätigt. Klin. Wissenschaft. 80, 277–280 (1991).

Artikel CAS Google Scholar

Koletzko, B., Sauerwald, T. & Demmelmair, H. Sicherheit der Verwendung stabiler Isotope. EUR. J. Pädiatr. 156, S12–S17 (1997).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Scheiner, S. & Čuma, M. Relative Stabilität von Wasserstoff- und Deuteriumbindungen. Marmelade. Chem. Soc. 118, 1511–1521 (1996).

Artikel CAS Google Scholar

Wiberg, KB Der Deuterium-Isotopeneffekt. Chem. Rev. 55, 713–743 (1955).

Artikel CAS Google Scholar

Bell, RP Jüngste Fortschritte bei der Untersuchung kinetischer Wasserstoffisotopeneffekte. Chem. Soc. Rev. 3, 513–544 (1974).

Artikel CAS Google Scholar

Krumbiegel, P. Große Deuteriumisotopeneffekte und ihre Verwendung: ein historischer Rückblick. Isot. Umgebung. Gesundheitsgestüt. 47, 1–17 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Gjervig Jensen, K., Tornby Christoffersen, C., Graulund Hvenegaard, M., Didriksen, M. & Jørgensen, M. Distaler kinetischer Deuteriumisotopeneffekt: Deuterierung des Phenylrings schwächt die N-Demethylierung von Lu AF35700 ab. Bioorg. Mit. Chem. Einfach. 72, 128879 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Furge, LL & Guengerich, FP Cytochrom P450-Enzyme im Arzneimittelstoffwechsel und in der chemischen Toxikologie: eine Einführung. Biochem. Mol. Biol. Educ. 34, 66–74 (2006).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Nelson, SD & Trager, WF Die Nutzung von Deuteriumisotopeneffekten zur Untersuchung der Eigenschaften des aktiven Zentrums, des Mechanismus von Cytochrom P450-katalysierten Reaktionen und der Mechanismen metabolisch abhängiger Toxizität. Arzneimittel-Metabol. Dispos. 31, 1481–1498 (2003).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Guengerich, FP Kinetische Deuteriumisotopeneffekte bei Cytochrom-P450-Reaktionen. Methoden Enzymol. 596, 217–238 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Johnson, K., Le, H. & Khojasteh, SC in Identification and Quantification of Drugs, Metabolites, Drug Metabolizing Enzymes, and Transporters (2. Auflage) (Hrsg. Ma, S. & Chowdhury, SK) 439–460 (Elsevier, 2020 ).

Horning, MG, Haegele, KD, Sommer, KR, Nowlin, J. & Stafford, M. Metabolic Switching of Drug Pathways as a Consequence of Deuterium Substitution (OSTI, 1975).

Regal, KA, Kunze, KL, Peter, RM & Nelson, SD Oxidation von Koffein durch CYP1A2: Isotopeneffekte und Stoffwechselumschaltung. Arzneimittel. Metab. Dispos. 33, 1837–1844 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

Benchekroun, Y., Dautraix, S., Desage, M. & Brazier, JL Auswirkungen von Deuteriumisotopen auf den Koffeinstoffwechsel. EUR. J. Drug Metab. Pharmakokinet. 22, 127–133 (1997).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Parente, RM, Tarantino, PM, Sippy, BC & Burdock, GA Pharmakokinetische, pharmakologische und genotoxische Bewertung von deuteriertem Koffein. Lebensmittelchem. Toxicol. 160, 112774 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sherman, MM et al. Eine doppelblinde, randomisierte, zweiteilige Crossover-Studie über zwei Perioden zur Bewertung der Pharmakokinetik von Koffein im Vergleich zu d9-Koffein bei gesunden Probanden. Regul. Toxicol. Pharmakol. 133, 105194 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bechalany, A. et al. Isotopeneffekte auf die Lipophilie von deuterierten Koffeinen. Helv. Chim. Acta 72, 472–476 (1989).

Artikel CAS Google Scholar

Cherrah, Y. et al. Untersuchung der Auswirkungen von Deuteriumisotopen auf die Proteinbindung mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie. Koffein und deuterierte Isotopomere. Biomed. Umgebung. Massenspektrometer. 14, 653–657 (1987).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pang, X., Peng, L. & Chen, Y. Wirkung der N-Methyldeuterierung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Enzalutamid. J. Label. Compd. Radiopharm. 60, 401–409 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Li, X. et al. Klinische Phase-I-Studie mit HC-1119: einer deuterierten Form von Enzalutamid. Int. J. Cancer 149, 1473–1482 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bardin, E. et al. Modulatoren von CFTR. Updates zur klinischen Entwicklung und zukünftigen Richtungen. EUR. J. Med. Chem. 213, 113195 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Garnock-Jones, KP Dextromethorphan/Chinidin: bei pseudobulbärem Affekt. CNS Drugs 25, 435–445 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Garay, RP & Grossberg, GT AVP-786 zur Behandlung von Unruhe bei Demenz vom Alzheimer-Typ. Expertenmeinung. Investig. Drogen 26, 121–132 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wilkinson, ST & Sanacora, G. Eine neue Generation von Antidepressiva: ein Update zur pharmazeutischen Pipeline für neuartige und schnell wirkende Therapeutika bei Stimmungsstörungen, die auf Glutamat/GABA-Neurotransmittersystemen basieren. Arzneimittel. Entdeckung. Heute 24, 606–615 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Khoury, R. et al. AVP-786 als vielversprechende Behandlungsoption für die Alzheimer-Krankheit einschließlich Unruhe. Expertenmeinung. Pharmakotherapeut. 22, 783–795 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Khozin, S. et al. Osimertinib zur Behandlung von metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-T790M-Mutation. Klin. Krebs Res. 23, 2131–2135 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dickinson, PA et al. Stoffwechseldisposition von Osimertinib bei Ratten, Hunden und Menschen: Einblicke in ein Medikament, das kovalent an einen Cysteinrest des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors bindet. Arzneimittel-Metabol. Dispos. 44, 1201–1212 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Meng, Y. et al. Entdeckung von Dosimertinib, einem hochwirksamen, selektiven und oral wirksamen deuterierten EGFR-zielenden klinischen Kandidaten für die Behandlung von nichtkleinzelligem Lungenkrebs. J. Med. Chem. 64, 925–937 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ghanayem, BI, Burka, LT & Matthews, HB Stoffwechselgrundlage der Toxizität von Ethylenglykolmonobutylether (2-Butoxyethanol): Rolle von Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen. J. Pharmacol. Exp. Dort. 242, 222–231 (1987).

CAS PubMed Google Scholar

Schneider, F. et al. Pharmakokinetik, Metabolismus und Sicherheit von deuteriertem L-DOPA (SD-1077)/Carbidopa im Vergleich zu L-DOPA/Carbidopa nach oraler Einzeldosisverabreichung bei gesunden Probanden. Br. J. Clin. Pharmakol. 84, 2422–2432 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pestov, NB et al. Kontrolle der Lysyloxidase-Aktivität durch ortsspezifische Deuterierung von Lysin. Bioorg. Med. Chem. Lette. 21, 255–258 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Blum, E. et al. Rationale Veränderung der Pharmakokinetik chiraler fluorierter und deuterierter Derivate von Emixustat für die Netzhauttherapie. J. Med. Chem. 64, 8287–8302 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Manevski, N., King, L., Pitt, WR, Lecomte, F. & Toselli, F. Metabolismus durch Aldehydoxidase: Arzneimitteldesign und komplementäre Ansätze für Herausforderungen bei der Arzneimittelentwicklung. J. Med. Chem. 62, 10955–10994 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lolkema, MP et al. Der c-Met-Tyrosinkinase-Inhibitor JNJ-38877605 verursacht Nierentoxizität durch artspezifische Bildung unlöslicher Metaboliten. Klin. Krebs Res. 21, 2297–2304 (2015).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhan, Z., Peng, Chem. Res. Toxicol. 31, 1213–1218 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

DeWitt, S., Czarnik, AW & Jacques, V. Deuterium-enabled chiral Switching (DECS) liefert chiral reine Arzneimittel aus chemisch ineinander umwandelnden Racematen. ACS Med. Chem. Lette. 11, 1789–1792 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Maltais, F. et al. In-vitro- und In-vivo-Isotopeneffekte mit Hepatitis-C-Proteaseinhibitoren: Erhöhte Plasmaexposition von deuteriertem Telaprevir im Vergleich zu Telaprevir bei Ratten. J. Med. Chem. 52, 7993–8001 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jacques, V., Czarnik, AW, Judge, TM, Van der Ploeg, LHT & DeWitt, SH Differenzierung der entzündungshemmenden und antitumorigenen Eigenschaften stabilisierter Enantiomere von Thalidomid-Analoga. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 112, E1471–E1479 (2015).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jacques, V. et al. Deuteriumstabilisiertes (R)-Pioglitazon (PXL065) ist für die Wirksamkeit von Pioglitazon bei NASH verantwortlich, weist jedoch nur geringe bis keine PPARγ-Aktivität auf. Hepatol. Komm. 5, 1412–1425 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Monternier, P.-A. et al. Therapeutisches Potenzial von Deuterium-stabilisiertem (R)-Pioglitazon – PXL065 – für X-chromosomale Adrenoleukodystrophie. J. Erben. Metab. Dis. 45, 832–847 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jansen-van Vuuren, RD, Jedlovčnik, L., Košmrlj, J., Massey, TE & Derdau, V. Deuterierte Medikamente und Biomarker in der COVID-19-Pandemie. ACS Omega 7, 41840–41858 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Quan, B.-X. et al. Ein oral verfügbarer Mpro-Inhibitor ist wirksam gegen Wildtyp-SARS-CoV-2 und Varianten einschließlich Omicron. Nat. Mikrobiol. 7, 716–725 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Charbel Issa, P., Barnard, AR, Herrmann, P., Washington, I. & MacLaren, RE Rettung des Stargardt-Phänotyps in Abca4-Knockout-Mäusen durch Hemmung der Vitamin-A-Dimerisierung. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 112, 8415–8420 (2015).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kaufman, Y., Ma, L. & Washington, I. Die Anreicherung von Vitamin A an der C20-Position mit Deuterium verlangsamt die Bildung schädlicher Vitamin-A-Dimere bei Wildtyp-Nagetieren. J. Biol. Chem. 286, 7958–7965 (2011).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Saad, L. & Washington, I. Kann Vitamin A verbessert werden, um Blindheit aufgrund altersbedingter Makuladegeneration, Stargardt-Krankheit und anderen Netzhautdystrophien vorzubeugen? Adv. Exp. Med. Biol. 854, 355–361 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Brenna, JT et al. Plasma- und Membranansammlung roter Blutkörperchen und Pharmakokinetik von RT001 (Bisallyl-11,11-D2-Linolsäureethylester) während der Langzeitdosierung bei Patienten. J. Pharm. Wissenschaft. 109, 3496–3503 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zesiewicz, T. et al. Randomisierte klinische Studie mit RT001: Frühe Anzeichen einer Wirksamkeit bei Friedreich-Ataxie. Mov. Unordnung. 33, 1000–1005 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Angelova, PR et al. RT001 bei progressiver supranukleärer Parese – klinische und In-vitro-Beobachtungen. Antioxidantien 10, 1021 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ben Abu, N. et al. Süßer Geschmack von schwerem Wasser. Komm. Biol. 4, 440 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Urey, HC & Failla, G. Über den Geschmack von schwerem Wasser. Wissenschaft 81, 273–273 (1935).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Belz, TF et al. Verbesserung eines Heroin-Impfstoffs durch Hapten-Deuterierung. Marmelade. Chem. Soc. 142, 13294–13298 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Timmins, GS Deuterierte Arzneimittel; Aktualisierungen und Offensichtlichkeitsanalyse. Expertenmeinung. Dort. Klopfen. 27, 1353–1361 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schmidt, C. Erstes deuteriertes Medikament zugelassen. Nat. Biotechnologie. 35, 493–494 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hayden, MR, Leavitt, BR, Yasothan, U. & Kirkpatrick, P. Tetrabenazin. Nat. Pfr. Fr. Arzneimittelentdeckung. 8, 17–18 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schneider, F. et al. Pharmakokinetisches und metabolisches Profil von Deutetrabenazin (TEV-50717) im Vergleich zu Tetrabenazin bei gesunden Probanden. Klin. Übers. Wissenschaft. 13, 707–717 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schneider, F. et al. Pharmakokinetik von Deutetrabenazin und Tetrabenazin: Dosisproportionalität und Nahrungsmittelwirkung. Klin. Pharmakol. Arzneimittelentwickler. 10, 647–659 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gupta, H. et al. Deutetrabenazin zur Behandlung von Chorea im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit. Gesundheitspsychol. Res. 10, 36040 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Coffey, B. et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Deutetrabenazin in fester Dosierung bei Kindern und Jugendlichen bei Tics im Zusammenhang mit dem Tourette-Syndrom: eine randomisierte klinische Studie. JAMA Netw. Offen 4, e2129397 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Jankovic, J. et al. Sicherheit und Wirksamkeit von Deutetrabenazin in flexibler Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit Tourette-Syndrom: eine randomisierte klinische Studie. JAMA Netw. 4, e2128204 (2021).

Artikel Google Scholar

Gruppe, HS Wirkung von Deutetrabenazin auf Chorea bei Patienten mit Huntington-Krankheit: eine randomisierte klinische Studie. Marmelade. Med. Assoc. 316, 40–50 (2016).

Artikel Google Scholar

Frank, S. et al. Sicherheit der Umstellung von Tetrabenazin auf Deutetrabenazin zur Behandlung von Chorea. JAMA Neurol. 74, 977–982 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Rodrigues, FB & Wild, EJ Ecke zu klinischen Studien zur Huntington-Krankheit: Februar 2018. J. Huntingt. Dis. 7, 89–98 (2018).

Artikel Google Scholar

Hauser, RA et al. Eine Langzeitbehandlung mit Deutetrabenazin bei Spätdyskinesie ist mit nachhaltigem Nutzen und Sicherheit verbunden: eine dreijährige, offene Verlängerungsstudie. Vorderseite. Neurol. 13, 773999 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Anderson, KE et al. Deutetrabenazin zur Behandlung unwillkürlicher Bewegungen bei Patienten mit Spätdyskinesie (AIM-TD): eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie. Lancet Psychiatry 4, 595–604 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Fernandez, HH et al. Langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Deutetrabenazin zur Behandlung von Spätdyskinesien. J. Neurol. Neurochirurg. Psychiatrie 90, 1317–1323 (2019).

PubMed Google Scholar

Claassen, DO et al. Indirekter Verträglichkeitsvergleich von Deutetrabenazin und Etrabenazin bei der Huntington-Krankheit. J. Clin. Mov. Unordnung. 4, 3 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Claassen, DO et al. Praxisbezogene Einhaltung von Tetrabenazin oder Deutetrabenazin bei Patienten mit Huntington-Krankheit: eine retrospektive Datenbankanalyse. Neurol. Dort. 11, 435–448 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Rodrigues, FB, Duarte, GS, Costa, J., Ferreira, JJ & Wild, EJ Tetrabenazin versus Deutetrabenazin bei der Huntington-Krankheit: Zwillinge oder entfernte Cousins? Mov. Unordnung. Klin. Üben. 4, 582–585 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Rodrigues, FB, Duarte, GS, Costa, J., Ferreira, JJ & Wild, EJ Meta-Research-Metriken sind wichtig: Brief zum Artikel „Indirekter Verträglichkeitsvergleich von Deutetrabenazin und Tetrabenazin für die Huntington-Krankheit“. J. Clin. Mov. Unordnung. 4, 19 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

US DHHS, FDA, CDER. Leitlinien für die Industrie: Anwendungen gemäß Abschnitt 505(b)2 https://www.fda.gov/media/72419/download (1999).

Freije, I., Lamouche, S. & Tanguay, M. Überprüfung von Arzneimitteln, die über den 505(b)(2)-Weg zugelassen wurden: Aufdeckung von Arzneimittelentwicklungstrends und regulatorischen Anforderungen. Dort. Innov. Regul. Wissenschaft. 54, 128–138 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Llovet, JM et al. Hepatozelluläres Karzinom. Nat. Rev. Dis. Prim. 7, 6 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

Liu, J. et al. Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Donafenib bei der Behandlung von fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom: Bericht aus einer Phase-1b-Studie. Pharmazie 74, 688–693 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Li, X. et al. Eine Phase-I-Studie zur Dosissteigerung, Pharmakokinetik und Nahrungsmittelwirkung von oralem Donafenib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Krebs-Chemother. Pharmakol. 85, 593–604 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Qin, S. et al. Donafenib versus Sorafenib in der Erstlinienbehandlung von inoperablem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom: eine randomisierte, offene, parallel kontrollierte Phase-II–III-Studie. J. Clin. Oncol. 39, 3002–3011 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, Q. & Zhu, H. Donafenib-Behandlung bei hepatozellulärem Karzinom: ein Fallbericht. Medizin 100, e26373 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Meng, R., Cao, Y., Zhou, T., Hu, H. & Qiu, Y. Die Kosteneffizienz von Donafenib im Vergleich zu Sorafenib für die Erstlinienbehandlung von inoperablem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom in China. Vorderseite. Öffentliche Gesundheit 10, 794131 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kokic, G. et al. Mechanismus der SARS-CoV-2-Polymerase-Blockierung durch Remdesivir. Nat. Komm. 12, 279 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mehellou, Y., Rattan, HS & Balzarini, J. Die ProTide-Prodrug-Technologie: vom Konzept bis zur Klinik. J. Med. Chem. 61, 2211–2226 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Xie, J. & Wang, Z. Können Remdesivir und sein Ausgangsnukleosid GS-441524 potenzielle orale Arzneimittel sein? Eine In-vitro- und In-vivo-DMPK-Bewertung. Acta Pharm. Sünde. B 11, 1607–1616 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xie, Y. et al. Design und Entwicklung eines oralen Remdesivir-Derivats VV116 gegen SARS-CoV-2. Zellauflösung 31, 1212–1214 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shen, Y. et al. Eine offene, prospektive Kohortenstudie zu VV116 bei chinesischen Teilnehmern, die mit SARS-CoV-2-Omicron-Varianten infiziert sind. Emerg. Mikroben infizieren. 11, 1518–1523 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, R. et al. Das orale Remdesivir-Derivat VV116 ist ein wirksamer Inhibitor des Respiratory Syncytial Virus mit Wirksamkeit im Mausmodell. Signalübertragung. Ziel. Dort. 7, 123 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Chessari, G. et al. Strukturbasiertes Design wirksamer und oral wirksamer Isoindolinon-Inhibitoren der MDM2-p53-Protein-Protein-Interaktion. J. Med. Chem. 64, 4071–4088 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Purushottamachar, P., Thomas, E., Thankan, RS & Njar, VCO Neuartige deuterierte Mnk1/2-Proteinabbauer VNLG-152R-Analoga: Synthese, In-vitro-Anti-TNBC-Aktivitäten und Pharmakokinetik bei Mäusen. EUR. J. Med. Chem. Rev. 238, 114441 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dampalla, CS et al. Strukturgesteuertes Design wirksamer Inhibitoren der SARS-CoV-2-3CL-Protease: strukturelle, biochemische und zellbasierte Studien. J. Med. Chem. 64, 17846–17865 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dampalla, CS et al. Strukturgesteuertes Design wirksamer spirozyklischer Inhibitoren der 3C-ähnlichen Protease des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus-2. J. Med. Chem. 65, 7818–7832 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Turcu, AL et al. Design, Synthese und In-vitro- und In-vivo-Charakterisierung neuer Memantin-Analoga für die Alzheimer-Krankheit. EUR. J. Med. Chem. 236, 114354 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang, T. et al. Identifizierung eines neuen 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1-on-Derivats als wirksamer und selektiver dualer TYK2/JAK1-Inhibitor zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen. J. Med. Chem. 65, 3151–3172 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

King, B. et al. Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2a-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der oralen Januskinase-Inhibitoren Ritlecitinib und Brepocitinib bei Alopecia areata: 24-Wochen-Ergebnisse. Marmelade. Acad. Dermatol. 85, 379–387 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, L. et al. Design und Bewertung von [18F]CHDI-650 als Positronenemissionstomographie-Ligand zur Abbildung mutierter Huntingtin-Aggregate. J. Med. Chem. 66, 641–656 (2023).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schwartz, DM et al. JAK-Hemmung als Therapiestrategie bei Immun- und Entzündungserkrankungen. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 843–862 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Attwood, MM, Fabbro, D., Sokolov, AV, Knapp, S. & Schiöth, HB Trends in der Entdeckung von Kinase-Arzneimitteln: Ziele, Indikationen und Inhibitordesign. Nat. Rev. Drug Discov. 20, 839–861 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kragstrup, TW et al. Warten auf Sicherheitsdaten für JAK-Inhibitoren. RDM Open 8, e002236 (2022).

Google Scholar

Nogueira, M., Puig, L. & Torres, T. JAK-Inhibitoren zur Behandlung von Psoriasis: Fokus auf selektive TYK2-Inhibitoren. Drogen 80, 341–352 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jo, CE, Gooderham, M. & Beecker, J. TYK 2-Inhibitoren zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen: die Entwicklung von JAK-Inhibitoren. Int. J. Dermatol. 61, 139–147 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dendrou, CA et al. Auflösung der Genotyp-Phänotyp-Unterschiede des TYK2-Locus bei der Autoimmunität. Wissenschaft. Übers. Med. 8, 363ra149 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Schlapbach, C. & Conrad, C. TYK-ing alle Boxen in Psoriasis. J. Allergieklinik. Immunol. 149, 1936–1939 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Catlett, IM et al. Molekulare und klinische Wirkungen der selektiven Tyrosinkinase-2-Hemmung mit Deucravacitinib bei Psoriasis. J. Allergieklinik. Immunol. 149, 2010–2020.e8 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Burke, JR et al. Autoimmunwege bei Mäusen und Menschen werden durch pharmakologische Stabilisierung der TYK2-Pseudokinasedomäne blockiert. Wissenschaft. Übers. Med. 11, eaaw1736 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Catlett, I. et al. SAT0226. Eine erstmals am Menschen durchgeführte Studie zu BMS-986165, einem selektiven, wirksamen, allosterischen niedermolekularen Inhibitor der Tyrosinkinase 2. Ann. Rheum. Dis. 76, 859 (2017).

Google Scholar

Papp, K. et al. Phase-2-Studie zur selektiven Tyrosinkinase-2-Hemmung bei Psoriasis. N. engl. J. Med. 379, 1313–1321 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Thaçi, D. et al. Deucravacitinib bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis: klinische Ergebnisse und Ergebnisse zur Lebensqualität in einer Phase-2-Studie. Dermatol. Dort. 12, 495–510 (2022).

Artikel Google Scholar

Chimalakonda, A. et al. Fehlende elektrokardiographische Wirkungen von Deucravacitinib bei gesunden Probanden. Klin. Pharmakol. Arzneimittelentwickler. 11, 442–453 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Strober, B. et al. Deucravacitinib versus Placebo und Apremilast bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis: Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie POETYK PSO-2. Marmelade. Acad. Dermatol. 88, 29–39 (2023).

Artikel PubMed Google Scholar

Winthrop, KL Das neue Sicherheitsprofil von JAK-Inhibitoren bei rheumatischen Erkrankungen. Nat. Rev. Rheumatol. 13, 234–243 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mullard, A. Erstes deuteriertes De-novo-Medikament steht vor der Zulassung. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 623–625 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mease, PJ et al. Wirksamkeit und Sicherheit des selektiven TYK2-Inhibitors Deucravacitinib in einer Phase-II-Studie bei Psoriasis-Arthritis. Ann. Rheum. Dis. 81, 815–822 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hannon, CW, McCourt, C., Lima, HC, Chen, S. & Bennett, C. Interventionen bei Hauterkrankungen bei systemischem Lupus erythematodes. Cochrane-Datenbanksystem. Rev. 3, CD007478 (2021).

PubMed Google Scholar

King, Brett et al. Randomisierte, dosisabhängige Phase-2-Studie mit CTP-543, einem selektiven Januskinase-Inhibitor, bei mittelschwerer bis schwerer Alopecia areata. Marmelade. Acad. Dermatol. 87, 306–313 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zuraw, BL HAE-Therapien: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Allergie-Asthma-Klinik. Immunol. 6, 23 (2010).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lesage, A., Loenders, B. & Knolle, J. PHA-022121, ein erstklassiger oraler Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist in der klinischen Entwicklung: Proof-of-Concept-Studie in einem translatorischen Affen-Bradykinin-Challenge-Modell. J. Allergieklinik. Immunol. 145, AB346 (2020).

Artikel Google Scholar

Timme, CR, Rath, BH, O'Neill, JW, Camphausen, K. & Tofilon, PJ Der DNA-PK-Inhibitor VX-984 erhöht die Strahlenempfindlichkeit von Glioblastomzellen, die in vitro und als orthotopische Xenotransplantate gezüchtet werden. Mol. Krebs Ther. 17, 1207–1216 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meanwell, NA Fluor- und fluorierte Motive bei der Gestaltung und Anwendung von Bioisosteren für die Arzneimittelentwicklung. J. Med. Chem. 61, 5822–5880 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pan, Y. Die Dunkelheit des Fluors. ACS Med. Chem. Lette. 10, 1016–1019 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Han, J. et al. Chemische Aspekte der Überlastung von Mensch und Umwelt mit Fluor. Chem. Rev. 121, 4678–4742 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, X.-M. et al. Einfluss der Deuterierung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften einer Einzeldosis und die postoperative analgetische Aktivität von Methadon. Arzneimittel. Metab. Pharmakokinet. 47, 100477 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sun, L.-Q. et al. Entdeckung von BMS-986144, einem Pan-Genotyp-NS3/4A-Proteaseinhibitor der dritten Generation zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen. J. Med. Chem. 63, 14740–14760 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Spock, M. et al. Entdeckung von VU6028418: ein hochselektiver und oral bioverfügbarer M4-Muskarin-Acetylcholin-Rezeptor-Antagonist. ACS Med. Chem. Lette. 12, 1342–1349 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu, Z. et al. Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit nach Ersatz von Methylwasserstoff durch Deuterium am Methylformiat von Clopidogrel. EUR. J. Pharm. Wissenschaft. 172, 106157 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Shvartsbart, A. et al. Entdeckung wirksamer und selektiver Inhibitoren des Wildtyp- und Gatekeeper-Mutanten-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) 2/3. J. Med. Chem. 65, 15433–15442 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhu, Y., Zhou, J. & Jiao, B. Deuterierte Clopidogrel-Analoga als neue Generation von Thrombozytenaggregationshemmern. ACS Med. Chem. Lette. 4, 349–352 (2013).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Aprile, S. et al. Ein unerwarteter Deuterium-induzierter Stoffwechselwechsel in Doxophyllin. ACS Med. Chem. Lette. 13, 1278–1285 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Marcucci, F., Mussoni, E., Martelli, P., Guaitani, A. & Garattini, S. Stoffwechsel und antikonvulsive Aktivität von deuteriertem N-Demethyldiazepam. J. Pharm. Wissenschaft. 62, 1900–1902 (1973).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, X. et al. Deuterierung der Farnesyl-terminalen Methylgruppen von δ-Tocotrienol und ihre Auswirkungen auf die Stoffwechselstabilität und die Fähigkeit, die G-CSF-Produktion zu induzieren. Bioorg. Med. Chem. 28, 115498 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Helfenbein, J. et al. Studie zur Isotopenwirkung der Propofol-Deuterierung auf den Metabolismus, die Aktivität und die Toxizität des Anästhetikums. J. Med. Chem. 45, 5806–5808 (2002).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Manley, PW, Blasco, F., Mestan, J. & Aichholz, R. Der kinetische Deuteriumisotopeneffekt, angewendet auf die metabolische Deaktivierung von Imatinib zum Desmethylmetaboliten CGP74588. Bioorg. Med. Chem. 21, 3231–3239 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Vang, ZP et al. Kupferkatalysierte Transferhydrodeuterierung von Arylalkenen mit quantitativer Isotopomerreinheitsanalyse mittels molekularer Rotationsresonanzspektroskopie. Marmelade. Chem. Soc. 143, 7707–7718 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Czeskis, B. et al. Deuterierte pharmazeutische Wirkstoffe: ein wissenschaftlich fundierter Vorschlag für Synthese, Analyse und Kontrolle. Teil 1: Das Problem formulieren. J. Label. Compd. Radiopharm. 62, 690–694 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

ICH. Verunreinigungen in neuen Arzneimittelsubstraten Q3A(R2). ICH Harmonisierte dreigliedrige Richtlinie https://database.ich.org/sites/default/files/Q3A%28R2%29%20Guideline.pdf (2006).

Serafini, M. et al. Was ist in einem Namen? Arzneimittelnomenklatur und Trends in der medizinischen Chemie anhand von INN-Veröffentlichungen. J. Med. Chem. 64, 4410–4429 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weltgesundheitsorganisation. Zusammenfassung. INN-Arbeitsdokument. 21.533 WHO https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/73rd_executive_summary.pdf (2021).

Karkhanis, AV et al. Die ortsspezifische Deuterierung von Dronedaron bewahrt die Aktivität von Cytochrom P4502J2 und mildert dessen kardiale Nebenwirkungen bei Herzrhythmusstörungen bei Hunden. Acta Pharm. Sünde. B 12, 3905–3923 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tang, LWT, Lim, RYR, Venkatesan, G. & Chan, ECY Die rationale Deuterierung von Dronedaron verringert seine Toxizität in menschlichen hepatischen HepG2-Zellen. Toxicol. Res. Rev. 11, 311–324 (2022).

Artikel Google Scholar

Kambayashi, R. et al. Eine explorative Analyse der Wirkungen von Poyendaron, einem deuterierten Analogon von Dronedaron, auf das Hundemodell des paroxysmalen Vorhofflimmerns. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmakol. 394, 1103–1112 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Marks, M. & Cohen, IG Patente auf Psychedelika: die nächste juristische Front bei der Arzneimittelentwicklung. Harv. Law Rev. Forum 135, 212–35 (2022).

Google Scholar

Kargbo, RB Psilocybin-Therapieforschung: das gegenwärtige und zukünftige Paradigma. ACS Med. Chem. Lette. 11, 399–402 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kargbo, RB Anwendung von deuteriertem N,N-Dimethyltryptamin bei der möglichen Behandlung psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen. ACS Med. Chem. Lette. 13, 1402–1404 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Timmins, GS Deuterierte Medikamente: Wo stehen wir jetzt? Expertenmeinung. Dort. Klopfen. 24, 1067–1075 (2014).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Buteau, KC Deuterierte Medikamente: unerwartet nicht offensichtlich? J. High Tech. L. 10, 22 (2010).

Google Scholar

Furrow, M. & Austin, E. Schutz deuterierter Arzneimittel. Intellectual Property Magazine 35–36 https://www.venable.com/-/media/035_036ipm_february_2018fo1.pdf (Februar 2018).

Li, L., Jakowski, J., Do, C. & Hong, K. Deuterierung und Polymere: reiche Geschichte mit großem Potenzial. Makromoleküle 54, 3555–3584 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Tullo, AH Ihr nächster Fernseher könnte ungewöhnliche Isotope enthalten. CEN Glob. Enterp. 100, 21–22 (2022).

Artikel Google Scholar

Grimm, JB et al. Eine allgemeine Methode zur Verbesserung von Fluorophoren mithilfe deuterierter Auxochrome. JACS Au 1, 690–696 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Roßmann, K. et al. N-methyldeuterierte Rhodamine zur Proteinmarkierung in der empfindlichen Fluoreszenzmikroskopie. Chem. Wissenschaft. 13, 8605–8617 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Harbeson, SL et al. Veränderung der Stoffwechselprofile von Arzneimitteln durch Präzisionsdeuterierung 2: Entdeckung eines deuterierten Analogons von Ivacaftor mit differenzierter Pharmakokinetik für die klinische Entwicklung. J. Pharmacol. Exp. Dort. 362, 359–367 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Looker, AR et al. Nutzung der O-Chinonmethid-Chemie: Synthese von d9-Ivacaftor. J. Org. Chem. 85, 501–507 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Danese, S. & Peyrin-Biroulet, L. Selektive Tyrosinkinase-2-Hemmung zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen: Neue Hoffnung auf dem Vormarsch. Entzündung. Darm Dis. 27, 2023–2030 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Morand, E. et al. Deucravacitinib, ein Tyrosinkinase-2-Inhibitor, bei systemischem Lupus erythematodes: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie. Arthritis Rheumatol. 75, 242–252 (2023).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Keine Autoren aufgeführt. Vertex beschleunigt die CRISPR-Reparatur. Nat. Biotechnologie. 37, 205 (2019).

Artikel Google Scholar

Dittrich, C. et al. Phase-I- und pharmakokinetische Studie von BIBX 1382 BS, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der in einer kontinuierlichen täglichen oralen Verabreichung verabreicht wird. EUR. J. Cancer 38, 1072–1080 (2002).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Diamond, S. et al. Speziesspezifischer Metabolismus von SGX523 durch Aldehydoxidase und die toxikologischen Auswirkungen. Arzneimittel-Metabol. Dispos. 38, 1277–1285 (2010).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zheng, J. et al. Pharmakokinetik und Disposition von Momelotinib zeigten einen unverhältnismäßigen menschlichen Metaboliten – eine Lösung für die klinische Entwicklung. Arzneimittel-Metabol. Dispos. 46, 237 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pryde, DC et al. Aldehydoxidase: ein Enzym von wachsender Bedeutung für die Arzneimittelentwicklung. J. Med. Chem. 53, 8441–8460 (2010).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sharma, R. et al. Auswirkungen von Deuteriumisotopen auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln. I. Systemabhängige Auswirkungen der spezifischen Deuterierung mit Aldehydoxidase-gereinigten Arzneimitteln. Arzneimittel-Metabol. Dispos. 40, 625–634 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kopf, S. et al. Aktuelle Entwicklungen zur Deuterium- und Tritium-Markierung organischer Moleküle. Chem. Rev. 122, 6634–6718 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Treitler, DS et al. Entwicklung eines kommerziellen Prozesses für Deucravacitinib, einen deuterierten Wirkstoff zur TYK2-Hemmung. Org. Verfahren. Res. Entwickler 26, 1202–1222 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Atzrodt, J., Derdau, V., Fey, T. & Zimmermann, J. Die Renaissance des H/D-Austauschs. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 7744–7765 (2007).

Artikel CAS Google Scholar

Atzrodt, J., Derdau, V., Kerr, WJ & Reid, M. C-H-Funktionalisierung für den Wasserstoffisotopenaustausch. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 3022–3047 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Prakash, G., Paul, N., Oliver, GA, Werz, DB & Maiti, D. C–H-Deuterierung organischer Verbindungen und potenzieller Arzneimittelkandidaten. Chem. Soc. Rev. 51, 3123–3163 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Rowbotham, JS, Ramirez, MA, Lenz, O., Reeve, HA & Vincent, KA Bringen biokatalytische Deuterierung in den Werkzeugkasten asymmetrischer Isotopenmarkierungstechniken. Nat. Komm. 11, 1454 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Loh, YY et al. Photoredoxkatalysierte Deuterierung und Tritierung pharmazeutischer Verbindungen. Science 358, 1182–1187 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou, R., Ma, L., Yang, X. & Cao, J. Jüngste Fortschritte bei photokatalytischen Deuterierungsreaktionen mit sichtbarem Licht. Org. Chem. Vorderseite. 8, 426–444 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Shi, Q. et al. Durch sichtbares Licht vermittelte katalytische asymmetrische radikalische Deuterierung an nichtbenzylischen Positionen. Nat. Komm. 13, 4453 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Norcott, PL Aktuelle elektrochemische Ansätze zur selektiven Deuterierung. ChemComm 58, 2944–2953 (2022).

CAS Google Scholar

Li, N., Li, Y., Wu, X., Zhu, C. & Xie, J. Radikaldeuterierung. Chem. Soc. Rev. 51, 6291–6306 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Steverlynck, J., Sitdikov, R. & Rueping, M. Die deuterierte „Magic Methyl“-Gruppe: ein Leitfaden für den ortsselektiven Einbau und die Markierung von Trideuteromethyl unter Verwendung von CD3-Reagenzien. Chem. EUR. J. 27, 11751–11772 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sun, Q. & Soulé, J.-F. Horizonterweiterung bei der Synthese CD3-markierter Moleküle. Chem. Soc. Rev. 50, 10806–10835 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang, L., Xia, Y., Derdau, V. & Studer, A. Remote-Site-selektive radikalische C(sp3)-H-Monodeuterierung von Amiden mit D2O. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 18645–18650 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Referenzen herunterladen

Diese Arbeit ist Teil des Projekts NODES, das vom MUR-M4C2 1.5 von Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) mit der Fördervereinbarungs-Nr. ECS00000036.

Abteilung für Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Ostpiemont, Novara, Italien

Rita Maria Concetta Di Martino & Tracey Pirali

Vertex Pharmaceuticals, Inc., Boston, MA, USA

Brad D. Maxwell

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Die Autoren haben gleichermaßen zu allen Aspekten des Artikels beigetragen.

Korrespondenz mit Tracey Pirali.

TP ist Mitbegründer und Gesellschafter des Start-up-Unternehmens ChemICare, Italien. BDM ist leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter für Prozesschemie bei Vertex Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) und hält derzeit Aktien und Optionen des Unternehmens. RMCDM erklärt keine konkurrierenden Interessen.

Nature Reviews Drug Discovery dankt Volker Derdau und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov

Bioisostere sind strukturell unterschiedliche Verbindungen mit Atomen oder Gruppen, die aufgrund chemischer und/oder physikalischer Ähnlichkeiten weitgehend ähnliche biologische Wirkungen hervorrufen.

Ein Begriff, der die Entwicklung eines einzelnen Enantiomers eines zuvor zugelassenen razemischen Arzneimittels mit dem Ziel beschreibt, die Eigenschaften der razemischen Version zu verbessern.

Eines von zwei Stereoisomeren, die sich nicht überlagern lassen und Spiegelbilder voneinander sind.

Der Prozess der gegenseitigen Umwandlung eines Enantiomers in das andere.

Der Prozess in der Stereochemie, bei dem sich die Konfiguration nur eines Stereozentrums in einer Verbindung mit mehr als einem Stereozentrum ändert.

Diastereomere, die mehr als ein Stereozentrum enthalten und sich in der absoluten Konfiguration nur an einem Stereozentrum voneinander unterscheiden.

Arten desselben Elements, die sich in der Anzahl der Neutronen im Kern unterscheiden.

Molekulare Einheiten, die sich nur in der Isotopenzusammensetzung (Anzahl der Isotopensubstitutionen) unterscheiden.

(Auch als Isotopenisomere bekannt). Isomere mit der gleichen Anzahl jedes Isotops, aber unterschiedlicher Position.

Eine Verschiebung hin zu einem wünschenswerten und ungiftigen Stoffwechselweg.

Eine Verschiebung hin zu einem kollateralen und unerwünschten Stoffwechselweg.

Stellen auf Molekülen, die anfällig für den Stoffwechsel durch Enzyme sind, beispielsweise diejenigen der Cytochrom-P450-Familie.

Springer Nature oder sein Lizenzgeber (z. B. eine Gesellschaft oder ein anderer Partner) besitzen die ausschließlichen Rechte an diesem Artikel im Rahmen einer Veröffentlichungsvereinbarung mit dem/den Autor(en) oder anderen Rechteinhaber(n); Die Selbstarchivierung der akzeptierten Manuskriptversion dieses Artikels durch den Autor unterliegt ausschließlich den Bedingungen dieser Veröffentlichungsvereinbarung und geltendem Recht.

Nachdrucke und Genehmigungen

Di Martino, RMC, Maxwell, BD & Pirali, T. Deuterium in der Arzneimittelforschung: Fortschritte, Chancen und Herausforderungen. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

Zitat herunterladen

Angenommen: 12. April 2023

Veröffentlicht: 05. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt