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Sep 08, 2023

Die Inkretin Co

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Nature Metabolism (2023)Diesen Artikel zitieren

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Die Inkretine Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) und Glucagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) vermitteln Insulinreaktionen, die proportional zur Nährstoffaufnahme sind, um die Glukosetoleranz zu erleichtern1. Der GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) ist ein etabliertes Medikamentenziel für die Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit2, während das therapeutische Potenzial des GIP-Rezeptors (GIPR) umstritten ist. Tirzepatid ist ein Agonist sowohl des GIPR als auch des GLP-1R und eine hochwirksame Behandlung für Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit3,4. Obwohl Tirzepatid GIPR in Zelllinien und Mausmodellen aktiviert, ist nicht klar, ob und wie der duale Agonismus zu seinem therapeutischen Nutzen beiträgt. Insel-Betazellen exprimieren sowohl GLP-1R als auch GIPR, und die Insulinsekretion ist ein etablierter Mechanismus, durch den Inkretinagonisten die Blutzuckerkontrolle verbessern5. Hier zeigen wir, dass Tirzepatid in Mausinseln die Insulinsekretion vorwiegend über GLP-1R stimuliert, was auf eine verringerte Wirksamkeit am GIPR der Maus zurückzuführen ist. In menschlichen Inseln verringert die antagonistische GIPR-Aktivität jedoch kontinuierlich die Insulinreaktion auf Tirzepatid. Darüber hinaus steigert Tirzepatid die Glucagonsekretion und die Somatostatinsekretion in menschlichen Inseln. Diese Daten zeigen, dass Tirzepatid die Sekretion von Inselhormonen aus menschlichen Inseln über beide Inkretinrezeptoren stimuliert.

Die Inkretinachse ist für den Großteil der postprandialen Insulinsekretion bei gesunden Menschen verantwortlich, und der Verlust der Inkretinwirkung trägt zu einer beeinträchtigten Blutzuckerkontrolle bei Menschen mit Typ-2-Diabetes6 bei. Aufgrund dieser Eigenschaften ist die Inkretinachse weiterhin ein attraktives Ziel für die Arzneimittelentwicklung, und GLP-1R-Agonisten (GLP-1RA) haben sich als wirksame und wirksame Behandlungen zur Senkung des Blutzuckers und des Körpergewichts herausgestellt7. Die kontinuierliche Weiterentwicklung dieser Arzneimittelklasse hat zur Entwicklung einzelner Peptide geführt, die mehrere Rezeptoren aktivieren, wobei Inkretin-Peptidsequenzen so konstruiert wurden, dass sie zusätzliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aktivieren8. Ein früher monomerer dualer Rezeptoragonist zielte sowohl auf GLP-1R als auch auf GIPR ab, und über den Synergismus zwischen den beiden Rezeptorsystemen wurde erstmals vor 10 Jahren berichtet. In Mausmodellen hatte der duale Agonismus eine überlegene Wirksamkeit bei der Gewichtsabnahme und Glukosekontrolle im Vergleich zu GLP-1RA allein9, wobei vermutet wurde, dass die additive Wirkung des GIPR über die Signalübertragung in Betazellen10, Alphazellen11, dem ZNS (Zentralnervensystem)12 wirkt. 13 und Adipozyten14. Trotz vielversprechender präklinischer Studien konnte in einer 12-wöchigen klinischen Studie mit einer Iteration dieses ersten Dual-Inkretin-Agonisten keine Überlegenheit gegenüber einem GLP-1R-Monoagonisten nachgewiesen werden15, was Fragen zu Multirezeptorstrategien beim Menschen aufwirft.

Tirzepatid ist ein Agonist für beide Inkretinrezeptoren, der aus der Peptidsequenz des menschlichen GIP (hGIP) hergestellt wurde. Es hat eine durchschnittliche Halbwertszeit von etwa 5 Tagen und ermöglicht eine einmal wöchentliche Dosierung5. Tirzepatid ist ein unausgeglichener Agonist, der in kultivierten Zellsystemen das GIPR stärker angreift als das GLP-1R. Darüber hinaus verfügt es über ein pharmakologisches In-vitro-Profil, das die Signalübertragung von nativem GIP am GIPR nachahmt, am GLP-1R jedoch eine Tendenz aufweist, die Erzeugung von zyklischem AMP (cAMP) gegenüber der Rekrutierung von β-Arrestin zu begünstigen16. In klinischen Studien führte die Behandlung mit Tirzepatid im Vergleich zu GLP-1RAs zu einem besseren Gewichtsverlust und einer besseren Blutzuckerkontrolle3,17, was darauf hindeutet, dass der Agonismus sowohl am GIPR als auch am GLP-1R bei Menschen mit Typ-2-Diabetes von Vorteil ist. Trotz starker Beweise dafür, dass Tirzepatid den GIPR in Konkurrenzbindungstests, zellbasierten Experimenten mit transfizierten Rezeptoren und Studien an transgenen Mäusen aktiviert, gibt es kaum funktionelle Beweise dafür, dass Tirzepatid den GIPR im Rahmen seiner wesentlichen pharmakologischen Wirkung beim Menschen direkt aktiviert.

Hier berichten wir über die Ergebnisse von Experimenten mit Tirzepatid in Primärinseln, einem experimentellen Ansatz, der sich hervorragend zur Beurteilung eignet, ob Tirzepatid den GIPR beim Menschen direkt aktiviert. Die Aktivität des Betazell-Inkretinrezeptors steuert die Insulinsekretion, einen wesentlichen Bestandteil der antidiabetischen Reaktion auf GLP-1R- oder GIPR-Agonisten10,18. Darüber hinaus ist die Betazelle einer der wenigen Zelltypen, die beide Inkretinrezeptoren exprimieren, was ein Modell zum Testen der relativen Bedeutung der GIPR- gegenüber der GLP-1R-Signalübertragung darstellt. Die GLP-1-Sequenz ist bei Nagetier- und Menschenarten konserviert, während sich die GIP-Sequenz zwischen den Arten unterscheidet. Tirzepatid wird aus der hGIP-Sequenz5 hergestellt. Wichtig ist, dass hGIP die Wirksamkeit am mGIPR19 verringert hat, und es wurde vermutet, dass Tirzepatid auch die Wirksamkeit am mGIPR20 verringert hat. Daher zielte unsere erste Untersuchung darauf ab, eine umfassende Analyse der Wirksamkeit von Tirzepatid am mGIPR bereitzustellen, um mögliche Einschränkungen bei der Verwendung von Mausmodellen zur Untersuchung der Wirkungen von Tirzepatid zu ermitteln. Wir haben die Zielbindung von mGIP, hGIP und Tirzepatid am mGIPR mit vier komplementären Ansätzen bewertet: (1) Ligandenbindungstests; (2) GαS-Rekrutierung; (3) G-Protein-Aktivierung; und (4) cAMP-Erzeugung (Tabelle 1). Insgesamt war das Affinitäts-Wirkungsprofil von Tirzepatid im Vergleich zu mGIP am mGIPR 3–60-fach schwächer, mit ähnlicher oder leicht verringerter Wirksamkeit im Vergleich zu GLP-1 am mGLP-1R (erweiterte Datentabelle 1). Frühere Messungen der Tirzepatid-Aktivierung menschlicher Inkretinrezeptoren zeigten eine erhöhte Wirksamkeit bei hGIPR im Vergleich zu hGLP-1R16. Basierend auf diesen frühen Studien wurde der Schluss gezogen, dass Tirzepatid auf hGIPR ähnlich wie natives hGIP wirkt, hGLP-1R jedoch mit Parametern angreift, die sich von nativem GLP-1 unterscheiden. Dieses Profil scheint jedoch bei Tirzepatid-Wechselwirkungen mit Maus-Inkretinrezeptoren unterschiedlich zu sein; Beispielsweise verhalten sich Tirzepatid und GLP-1 am mGLP-1R ähnlich, wohingegen Tirzepatid am mGIPR weniger wirksam ist als mGIP. Dies deutet darauf hin, dass die unausgeglichene Aktivität von Tirzepatid tatsächlich die GLP-1R-Signalisierung in murinen Betazellen begünstigen könnte, und rät zur Vorsicht bei der Verwendung der Verbindung in Experimenten mit Mausmodellen.

Um die funktionelle Bedeutung von Tirzepatid an jedem Inkretinrezeptor zu untersuchen, untersuchten wir die Auswirkung von Funktionsverlustansätzen auf die Insulinsekretion bei Mäusen. Wir verwendeten zunächst aus Mäusen isolierte Inseln mit selektiver Deletion des Gipr in Betazellen in Kombination mit dem GLP-1R-Antagonisten Exendin(9-39) (Ex9). Tirzepatid stimulierte die Insulinsekretion in konzentrationsabhängiger Weise (0–100 nM) in Kontrollinseln (Abb. 1a). Im Vergleich zu Kontrollinseln sezernierten Gipr-Knockout-Inseln von Betazellen jedoch mehr Insulin als Reaktion auf Tirzepatid (Abb. 1a), wohingegen Ex9 die Insulinsekretion als Reaktion auf Tirzepatid sowohl auf den Kontroll- als auch auf den Knockout-Inseln vollständig blockierte (Abb. 1a). Wir kamen zu dem Schluss, dass die verstärkte Reaktion in Knockout-Inseln auf eine kompensatorische Verstärkung der GLP-1R-Signalübertragung zurückzuführen ist, die zuvor in verschiedenen GIPR-Knockout-Modellen beschrieben wurde10,21,22. Um dieses Problem zu umgehen, verwendeten wir als nächstes einen akuten pharmakologischen Antagonismus der Inkretinrezeptoren in Mausinseln. Wir verwendeten einen kürzlich validierten langwirksamen GIPR-Antagonisten23, der eine Glukosesenkung als Reaktion auf einen acylierten GIPR-Agonisten bei Wildtyp-Mäusen verhinderte (Extended Data Abb. 1a). Der Antagonismus des GLP-1R mit Ex9 verhinderte die Insulinsekretion als Reaktion auf Tirzepatid, wohingegen die Anwesenheit eines GIPR-Antagonisten allein oder in Kombination mit Ex9 keinen Einfluss auf die durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion hatte (Abb. 1b). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Tirzepatid vorwiegend über GLP-1R wirkt, um die Insulinsekretion in Mäuseinseln zu stimulieren. Um die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Glukosetoleranz zu bestimmen, haben wir Mäuse mit acylierten Antagonisten von GLP-1R24 oder GIPR allein oder in Kombination vorbehandelt, gefolgt von Tirzepatid und einem intraperitonealen Glukosetoleranztest (IPGTT) (Abb. 1b). Wir verwendeten 3 nmol kg–1 Tirzepatid, was als maximale Dosis zur Glukosesenkung bei Wildtyp-Mäusen identifiziert wurde (Extended Data Abb. 1b), um eine Möglichkeit zur Aktivität an beiden Inkretinrezeptoren zu schaffen. Vor der Glukoseverabreichung reduzierte Tirzepatid die Nüchternglykämie, was durch den Antagonismus des GLP-1R, nicht jedoch des GIPR, verhindert wurde (Abb. 1c). Tirzepatid senkte den Blutzuckerspiegel während des IPGTT deutlich, ein Effekt, der durch den GLP-1R-Antagonismus (Abb. 1d) oder bei der Durchführung der Experimente an Glp1r-Knockout-Mäusen (Extended Data, Abb. 1c) vollständig blockiert wurde. Im Vergleich dazu veränderte der Antagonismus des GIPR nicht die Wirkung von 3 nmol kg–1 Tirzepatid zur Senkung der Glykämie oder beeinflusste die Wirkung des GLP-1R-Antagonisten auf die Glukosetoleranz (Abb. 1d). Es wurde gezeigt, dass höhere Tirzepatid-Dosen eine Aktivität am GIPR5 zeigen, was uns dazu veranlasste, diese Experimente mit 30 nmol kg–1 Tirzepatid zu wiederholen. Wir fanden heraus, dass der GLP-1R-Antagonismus die blutzuckersenkende Wirkung von Tirzepatid nur teilweise blockierte (Extended Data, Abb. 1c). Während der GIPR-Antagonismus allein die Wirkungen dieser höheren Tirzepatid-Dosis nicht verhindern konnte, wurde darüber hinaus eine kombinierte Wirkung beider Antagonisten beobachtet, die eine Glukosesenkung als Reaktion auf Tirzepatid verhinderte. Diese Daten stimmen mit früheren Ergebnissen überein, die zeigen, dass Tirzepatid die mGIPR aktivieren kann, dafür aber bei Mäusen hohe Dosen erforderlich sind.

a: Mausinseln von Kontrollmäusen und Mäusen mit betazellspezifischer Deletion des Gipr (Gipr-β-cell-/-) wurden mit ansteigenden Konzentrationen von Tirzepatid (TZP) (0–100 nM) mit oder ohne Ex9 perfundiert eine 1 μM-Konzentration ab Minute 28. Die iAUC wurde für TZP unter Verwendung des Werts bei Minute 42 als Basislinie berechnet. n = 5 für alle Gruppen. b: Mausinseln wurden mit steigenden Konzentrationen von TZP (0–100 nM) in Gegenwart von Ex9, einem GIPR-Antagonisten (GIPR-Antagonist) oder einer Kombination aus beidem perfundiert. Alle Antagonisten wurden ab Minute 28 in Konzentrationen von 1 μM verwendet. Die iAUC wurde für TZP unter Verwendung des Werts bei Minute 42 als Basislinie berechnet. PBS- und GIPR-Ameise, n = 4; Ex9 und Ex9 + GIPR-Ameise, n = 5. c, Glykämie nach 5-stündigem Fasten, unmittelbar vor der Verabreichung von Glukose. Antagonisten wurden 2 Stunden vorher verabreicht und TZP wurde 1 Stunde vorher verabreicht. n = 8 für alle Gruppen. d, Glykämie während des IPGTT. Die iAUC wurde anhand des Nüchtern-Glykämiewerts berechnet. PBS, TZP und TZP + GIPR ant, n = 8; TZP + GLP-1R-Ameise und TZP + GLP-1R/GIPR-Ameise, n = 7. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung. Statistische Tests waren zweifaktorielle ANOVA mit Tukeys Post-hoc-Test (a) und einfaktorielle ANOVA mit Tukeys Post -hoc-Test (b–d).

Quelldaten

Tirzepatid begünstigt den GLP-1R gegenüber dem GIPR an Inkretinrezeptoren der Maus, wohingegen das Gegenteil für die relative Wirksamkeit an menschlichen Inkretinrezeptoren berichtet wurde, bei denen die Aktivität von Tirzepatid in Richtung des GIPR tendiert5,16. Obwohl unsere Studien an Mäusen darauf hindeuten, dass Tirzepatid die Insulinsekretion vorwiegend über GLP-1R stimuliert, könnte der Speziesunterschied in der Rezeptorpharmakologie die Ausweitung dieser Interpretation auf den Menschen einschränken25,26. Daher haben wir als nächstes ermittelt, welchen Inkretinrezeptor Tirzepatid verwendet, um die Insulinsekretion in isolierten Inseln menschlicher Spender zu stimulieren. Wir haben 30 nM Tirzepatid verwendet, um die zuvor veröffentlichten Konzentrationen zu vergleichen5. In einem Experiment mit einem einzelnen repräsentativen Spender konnte die Antagonisierung des GLP-1R die durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion nicht reduzieren, wohingegen die Antagonisierung des GIPR die Insulinsekretion um ~55 % reduzierte (Abb. 2a). Aufgrund der mit menschlichen Proben verbundenen Spender-zu-Spender-Variabilität wiederholten wir dieses Protokoll in weiteren Inselgruppen von Menschen, die einen Bereich von BMI, Alter und HbA1C % abdeckten und Spender beiderlei Geschlechts umfassten (erweiterte Datentabelle 2). In diesen Studien variierte die Wirkung des GLP-1R-Antagonismus zwischen den Inselpräparaten und konnte die durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion in fast der Hälfte der Experimente nicht reduzieren (Abb. 2b), wohingegen der Antagonismus des GIPR die durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion bei allen Experimenten durchweg verringerte Spendersets (Abb. 2b). Wenn alle Inselpräparate gemittelt und als prozentuale Reduktion im Vergleich zu den Kontrollbedingungen ausgedrückt werden, reduzierte der GLP-1R-Antagonismus allein die Insulinsekretion nicht signifikant, was wahrscheinlich auf die hohe Variabilität zwischen den verschiedenen Spendern zurückzuführen ist (Abb. 2c). Allerdings verringerte der GIPR-Antagonismus allein die durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion im Vergleich zum PBS- und GLP-1R-Antagonismus. Schließlich führte die Zugabe der beiden Antagonisten nicht zu einer Wirkung, die sich vom alleinigen GIPR-Antagonismus unterschied. Ein ähnliches Ergebnis wurde bei der Verwendung von hGIP(3-30) (Extended Data Abb. 2) beobachtet, einem anderen GIPR-Antagonisten, der zuvor charakterisiert wurde27. Aus diesen Studien schließen wir, dass die insulinotropen Wirkungen von Tirzepatid durch beide Rezeptoren vermittelt werden, dass der Beitrag jedes Rezeptors jedoch von Spender zu Spender unterschiedlich ist; Es gab keine Korrelation mit den verfügbaren Spendereigenschaften oder der Rate der glukosestimulierten Insulinsekretion. Darüber hinaus reduzierte die Antagonisierung des GIPR die durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion in jedem Inselsatz, was zeigt, dass die Aktivität am GIPR notwendig ist, damit Tirzepatid die Insulinsekretion in isolierten menschlichen Inseln stimuliert.

a: Inselperifusion von einem Satz menschlicher Inseln. Die Insulinsekretion wurde als Reaktion auf 30 nM Tirzepatid in Gegenwart von Ex9 (1 μM), einem GIPR-Antagonisten (GIPR-Ant) oder beiden gemessen. n = 3 pro Gruppe. b, iAUC-Werte für die Insulinsekretion als Reaktion auf Tirzepatid in acht einzelnen Sätzen menschlicher Inseln. Die gestrichelte Linie zeigt den Grad der glukosestimulierten Insulinsekretion vor der Tirzepatid-Stimulation. n = 3 pro Gruppe. c, Zusammenfassende Daten aller acht Experimente auf menschlichen Inseln. Für jedes einzelne Experiment wurde ein Mittelwert gebildet, um einen einzelnen Datenpunkt für jede Bedingung zu erzeugen, und dieser wurde als relativer Wert zu den Kontrollbedingungen ausgedrückt. Einzelne Experimente haben Verbindungslinien. n = 8. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung. Der statistische Test war eine einfaktorielle ANOVA mit Tukeys Post-hoc-Test (b, c).

Quelldaten

Als nächstes nutzten wir die bekannten Wirkungen von Insel-Inkretinrezeptoren auf die Glucagonsekretion aus Alphazellen als orthogonalen Ansatz, um den relativen Beitrag von Tirzepatid an jedem Rezeptor zu bewerten. Der GLP-1R-Agonismus hat bewährte Wirkungen zur Reduzierung der Glucagonsekretion sowohl in isolierten menschlichen Inseln28 als auch in vivo29, wohingegen der GIPR-Agonismus die Glucagonsekretion in präklinischen Modellen11 und beim Menschen30 erhöht. Interessanterweise wird berichtet, dass die Kombination von GLP-1 und GIP die Glucagonsekretion entweder ausgleicht31,32,33 oder den Glucagonspiegel senkt34. Studien, die zeigen, dass die kombinierten Wirkungen beider Inkretinrezeptor-Agonisten die Glucagonsekretion verringern, legen nahe, dass die hemmenden Wirkungen des GLP-1R-Agonismus die stimulierenden Wirkungen des GIPR-Agonismus überwiegen. In isolierten menschlichen Inseln haben wir bestätigt, dass hGIP die Glucagonsekretion stimuliert, GLP-1 die Glucagonsekretion verringert und die Kombination der beiden Peptide sich gegenseitig aufhebt, um eine Glucagonsekretionsrate zu erzeugen, die den nicht stimulierten Werten entspricht (Abb. 3a). Darüber hinaus stellten wir fest, dass Tirzepatid im Vergleich zu gleichen molaren hGIP-Konzentrationen in einem einzelnen Spendersatz menschlicher Inseln zu einem ähnlichen Anstieg der Glucagonsekretion führte (Abb. 3b). Interessanterweise verringerte die anschließende Stimulation sowohl mit hGIP als auch mit Tirzepatid die Auswirkungen auf die Glucagonsekretion, was auf eine gewisse Desensibilisierung hindeutet, obwohl nur Tirzepatid eine signifikante Wirkung hervorrief (Abb. 3b). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass der Antagonismus des GIPR, nicht jedoch des GLP-1R, die Fähigkeit von hGIP oder Tirzepatid, die Glucagonsekretion zu stimulieren, vollständig blockierte (Extended Data Abb. 3). Bemerkenswert ist, dass die Glucagonsekretion über verschiedene Spendergruppen menschlicher Inseln hinweg konsistent war. In allen Inselgruppen steigerte Tirzepatid durchgängig die Glucagonsekretion, obwohl das Ausmaß der Glucagonsekretion von Spender zu Spender unterschiedlich war (Abb. 3c). Dieser Befund zeigt die starke Aktivität von Tirzepatid am GIPR der Alphazelle, die die durch den GLP-1R-Agonismus hervorgerufenen Hemmwirkungen überwiegt, und liefert zusätzliche Beweise dafür, dass Tirzepatid eine wichtige Aktivität am GIPR in menschlichen Inseln aufweist. Wir haben zuvor gezeigt, dass die GIPR-Aktivität in Alphazellen die durch Aminosäuren stimulierte Glucagonsekretion in Mausinseln verstärkt11, und hier haben wir die gleiche Wechselwirkung zwischen hGIP und Aminosäuren in menschlichen Inseln unter Verwendung von Aminosäurekonzentrationen gefunden, die im postprandialen Zustand gefunden wurden (Extended Data Figure). 4)11, was uns zu der Frage veranlasst, ob die Tirzepatid-Einbindung des GIPR in menschlichen Inseln auch die Wirkung von Aminosäuren auf die Glucagonsekretion verstärkt. Interessanterweise stellten wir fest, dass die Wirkung von Tirzepatid auf die Glucagonsekretion unabhängig von der Glucosekonzentration oder dem Vorhandensein von Aminosäuren war (Abb. 3d), was auf einen von hGIP in Alphazellen abweichenden Mechanismus hindeutet. Schließlich stellten wir fest, dass Tirzepatid die Somatostatinsekretion kontinuierlich erhöhte (Abb. 3e), was auf eine Interaktion mit ẟ-Zellen schließen lässt, die mit der Aktivität sowohl am GIPR als auch am GLP-1R35,36 übereinstimmt. Zusammengenommen zeigt unsere Arbeit, dass Tirzepatid einen Anstieg aller drei großen Inselhormone bewirkt und funktionelle Aktivität an beiden Inkretinrezeptoren in menschlichen Inseln zeigt.

a: Glukagonsekretion aus menschlichen Inseln, stimuliert mit entweder 30 nM hGIP oder GLP-1 einzeln (Minuten 8–24) oder zusammen (Minuten 32–50) unter 16 mM Glukosebedingungen. Die iAUC wurde für die einzelnen Wirkungen der Peptide (Minuten 8–24) und die kombinierten Wirkungen (Minuten 32–50) berechnet, wobei der Wert des ersten Zeitpunkts als Basislinie verwendet wurde. GIP, n = 4; GLP-1, n = 6; GIP + GLP-1, n = 10. b, Glucagonsekretion aus menschlichen Inseln, behandelt mit 30 nM entweder hGIP oder Tirzepatid (TZP) unter 16 mM Glucosebedingungen. Die iAUC wurde anhand der Minuten 24 und 54 als Basiswerte für die erste bzw. zweite Stimulation berechnet. n = 3 für alle Gruppen. c, Glukagonsekretion als Reaktion auf 30 nM TZP in acht einzelnen Spendersätzen menschlicher Inseln unter 16 mM Glukosebedingungen. Die Zusammenfassung dieser Experimente wird als Durchschnittswert der Minuten 55–65 angezeigt. Die Faltungsinduktion auf der rechten Y-Achse wurde anhand der Glucagon-Grundwerte von Minute 35 bis 45 berechnet. n = 3 für jeden Spender, n = 8 für zusammenfassende Daten. d, Glucagonsekretion in menschlichen Inseln (Donor R464), stimuliert mit TZP (30 nM) bei entweder 2,7 mM Glucose (2,7 G) oder 10 mM Glucose (10 G), mit oder ohne 3 mM Alanin. n = 3. e, Somatostatin-Konzentrationen aus gepoolten Proben, die aus Basisproben oder während der TZP-Stimulation entnommen wurden. n = 3. Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung. Statistische Tests waren einfaktorielle ANOVA mit Tukey-Post-hoc-Test (a), zweifaktorielle ANOVA mit Sidak-Post-hoc-Test (b) und gepaarter t-Test (c,d). und ungepaarter t-Test (e).

Quelldaten

Zusammenfassend stellen diese Ergebnisse mehrere wichtige Fortschritte in unserem Verständnis der Pharmakologie von Tirzepatid dar. Erstens hängen die insulinotropen Wirkungen von Tirzepatid auf menschlichen Inseln von der GIPR-Aktivität ab. Dies geht direkt auf die Frage ein, ob Tirzepatid lediglich ein wirksamerer GLP-1R-Agonist ist und ob die Aktivierung des GIPR zu Stoffwechselergebnissen beiträgt. Die Verwendung der Insulinsekretion als Messwert in primären menschlichen Inseln bietet eine Plattform zur Untersuchung dieser Frage in einem System, das eng mit den glykämischen Vorteilen von Tirzepatid verbunden ist. Obwohl sich diese Untersuchungsrichtung am besten mit In-vivo-Studien an Menschen mit und ohne Diabetes durchführen lässt, erschwert die erweiterte Pharmakokinetik das Design akuter Studien mit Tirzepatid, die auf die Betazellfunktion abzielen. Tatsächlich hat die Vorstellung, dass die insulinotropen Wirkungen von GIP bei Patienten mit T2D29 fehlen, die Entwicklung von GIPR-Agonisten als Therapie für Hyperglykämie blockiert. Neue Erkenntnisse erfordern jedoch, dass diese Idee überdacht wird. Erstens zeigte eine aktuelle Studie, dass der GIPR-Antagonismus die Insulinsekretion während eines Mahlzeitentoleranztests bei Probanden mit T2D reduziert37,38. Diese Beobachtung unterstreicht, dass endogenes GIP selbst bei Typ-2-Diabetes essentiell ist, was auf vielversprechende pharmakologische Wirkstoffe schließen lässt, die auf das GIPR abzielen. Zweitens verstärkt eine wirksame Glukosesenkung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes über 4 Wochen die insulinotropen Wirkungen von GIP und GLP-1 (Ref. 39,40). Daher ist es möglich, dass die relative Aktivität von Tirzepatid am GLP-1R und GIPR bei Personen mit und ohne Diabetes sowie mit dem Grad der Hyperglykämie variieren kann. Tatsächlich zeigen unsere Daten, dass der relative Beitrag von GLP-1R im Vergleich zu GIPR zu den insulinotropen Wirkungen von Tirzepatid selbst auf Inseln von nicht-diabetischen Spendern variiert. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber GLP-1 bei gesunden Probanden um das Zehnfache variiert41. Daher besteht eine mögliche Erklärung für die erhöhte Wirksamkeit von Tirzepatid bei der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zum Monoagonisten GLP-1RA darin, dass durch das Targeting beider Inkretinrezeptoren eine gewisse insulinotrope Aktivität auch bei Probanden aufrechterhalten wird, die relativ unempfindlich gegenüber GLP-1 sind. Das Testen dieser Hypothesen verdient künftige Anstrengungen, ebenso wie eine erneute Betrachtung der früheren Literatur, die positive Eigenschaften des GIPR-Agonismus für die Betazellfunktion gezeigt hat10,42,43.

Eine zweite wichtige Beobachtung ist, dass Tirzepatid im Vergleich zu mGIP am mGIPR eine schwächere Aktivität aufweist. In unseren Studien hatte die Antagonisierung des GIPR keinen Einfluss auf die durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion oder die Blutzuckerkontrolle während einer IPGTT bei Dosen von 3 nmol kg–1, die wir als maximal für die Glukosesenkung bei Mäusen identifizierten. In Übereinstimmung mit unseren Daten zur Rezeptorpharmakologie zeigt jedoch eine Erhöhung der Dosis auf 30 nmol kg–1, zehnmal höher als die Maximaldosen aus unseren Studien, dass Tirzepatid bei Glp1r-/--Mäusen oder in Gegenwart eines GLP tatsächlich eine insulinotrope Aktivität aufweist -1R-Antagonist5, was zeigt, dass Tirzepatid den GIPR in Maus-Betazellen in ausreichend hohen Konzentrationen aktivieren kann. Darüber hinaus erhöht Tirzepatid die Insulinsensitivität bei Glp1r-/- Mäusen in einer Weise, die durch den GIPR-Monoagonismus14 phänokopiert wird, und unterstützt so die Aktivität von Tirzepatid am mGIPR. Es geht also nicht darum, ob Tirzepatid die mGIPR aktivieren kann, sondern vielmehr darum, welche Tirzepatid-Dosen dafür erforderlich sind. Eine wichtige Überlegung besteht darin, dass die Expressionsmuster der Inkretinrezeptoren die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu Tirzepatid bestimmen können. In Betazellen, die beide Inkretinrezeptoren exprimieren, ist Tirzepatid am GLP-1R wirksamer und begrenzt die Aktivität am GIPR bei niedrigeren Dosen. Höhere Tirzepatid-Dosen ermöglichen möglicherweise eine Aktivierung des mGIPR, es bleibt jedoch unklar, ob diese hohen Dosen die Wirkung des Verhältnisses von GLP-1R:GIPR-Aktivität verändern und möglicherweise die Interpretation der Ergebnisse verfälschen. Umgekehrt kann es sein, dass Zelltypen, die nur einen Rezeptor exprimieren (z. B. Fettgewebe, das nur GIPR herstellt) oder bestimmte neuronale Populationen von höheren Tirzepatid-Dosen weniger betroffen sind. Insgesamt verdeutlichen unsere Ergebnisse an Mäusen die Grenzen der Verwendung von Mausmodellen zur Untersuchung von Tirzepatid, die eine sorgfältige experimentelle Planung und Interpretation der Daten bei dieser Art erfordern.

Eine letzte wichtige Schlussfolgerung aus diesen Studien ist der starke Anstieg der Glucagonsekretion durch Tirzepatid. Dieser Befund deckt sich mit der gesamten Literatur, die zeigt, dass die GIPR-Aktivität in Inseln die Glucagonsekretion stimuliert11. Unser Befund, dass Tirzepatid die Glucagonsekretion in isolierten Inseln erhöht, zeigt nicht nur eine bedeutende Aktivität am GIPR, sondern liefert auch den Beweis, dass Tirzepatid die Aktivität am GLP-1R auf die Glucagonsekretion in menschlichen Inseln überwinden kann. Unsere Studien bewerten direkt die Wirkung von Tirzepatid auf die Glucagonsekretion, aber klinische Studien mit Tirzepatid haben über eine Verringerung sowohl des Nüchternglukagons als auch der Glucagonreaktion bei einer Herausforderung mit gemischten Mahlzeiten berichtet17. Obwohl diese Daten im Widerspruch zu unserer Beobachtung zu stehen scheinen, dass Tirzepatid die Aktivität von Alphazellen stimuliert, ist es wichtig zu beachten, dass sich das Stoffwechselprofil der Probanden im Tirzepatid-Arm während des 28-wöchigen Zeitraums dramatisch verbesserte, was die Interpretation erschwerte. Tatsächlich erhöht erhöhter metabolischer Stress kompensatorisch die Aktivität sowohl der Alpha- als auch der Betazellen, was sowohl den Nüchtern- als auch den stimulierten Insulin- und Glucagonspiegel erhöht. Umgekehrt verringern eine Verringerung des Körpergewichts und eine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle die kompensatorische Aktivität sowohl der Alpha- als auch der Betazellen und senken so den Insulin- und Glucagonspiegel. Beispielsweise zeigten mit Tirzepatid behandelte Probanden auch eine Verringerung des Nüchtern- und stimulierten Insulinspiegels, Daten, die nicht zu dem Schluss führten, dass Tirzepatid die Insulinsekretion hemmt. Die Auswirkungen der Tirzepatid-stimulierten Glucagon-Sekretion erfordern weitere Untersuchungen, legen jedoch neue Hypothesen nahe, die sich auf die potenziellen metabolischen Vorteile des Glucagon-Agonismus konzentrieren. Dies ist besonders interessant, da sich Multi-Rezeptor-Agonisten der nächsten Generation, die den Glucagon-Rezeptor-Agonismus beinhalten, als äußerst vielversprechend für die Gewichtsabnahme und Blutzuckerkontrolle erwiesen haben, einschließlich Triagonisten für GLP-1R, GIPR und GCGR44,45.

Unsere Studien an isolierten menschlichen Inseln zeigen deutlich eine starke Wirkung von Tirzepatid am GIPR, sowohl in Betazellen als auch in Alphazellen. Es ist wichtig zu beachten, dass die von uns verwendeten menschlichen Inseln zwar von Spendern mit einem breiten Spektrum an Stoffwechselmerkmalen stammten, wir jedoch keine Möglichkeit hatten, Inseln von Spendern mit Typ-2-Diabetes einzubeziehen. Darüber hinaus stellen isolierte Inseln ein geschlossenes System dar, das nicht das gesamte Spektrum der in der systemischen Physiologie vorhandenen Regulierung umfasst und zusätzliche Details wie die Blutflussrate oder die Konzentration freier Peptide möglicherweise nicht genau wiedergibt, was einige der Einschränkungen dieses Modells hervorhebt. Daher ist es wichtig, diese Studien auf menschliche Probanden auszudehnen, die starke Inhibitoren der Inkretinrezeptoren verwenden. Die hier präsentierten Daten zeigen jedoch deutlich, dass Tirzepatid in isolierten menschlichen Inseln den GIPR benötigt, um sowohl die Insulin- als auch die Glucagonsekretion zu stimulieren.

HEK293T-Zellen wurden bei 37 °C in 5 % CO2 gehalten und in DMEM (Kat.-Nr. 11995073; Life Technologies) kultiviert, ergänzt mit 10 % hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum (FBS, Kat.-Nr. 10500064; Life Technologies), 100 IE ml–1 Penicillin und 100 μg ml–1 Streptomycinlösung (Penicillin-Streptomycin, Kat.-Nr. P4333; Sigma–Aldrich). Noch in der logarithmischen Phase wurden HEK293T-Zellen (700.000 pro Vertiefung) in DMEM (10 % FBS, 1 % Penicillin-Streptomycin) in Platten mit 6 Vertiefungen (Kat.-Nr. 10234832; Fisher Scientific GmbH) ausgesät. Vierundzwanzig Stunden nach Erreichen einer Konfluenz von 70 % wurden vorübergehende Transfektionen mit Lipofectamine 2000 (Kat.-Nr. 11668019; Invitrogen) gemäß dem Protokoll des Herstellers durchgeführt. Vierundzwanzig Stunden nach der Transfektion wurden HEK293T-Zellen mit PBS gewaschen und in phenolrotfreiem FluoroBrite-Komplettmedium (Kat.-Nr. A1896701; Life Technologies) mit 5 % FBS und 2 mM L-Glutamin (Kat.-Nr. 25030081) resuspendiert ; Gibco). Anschließend wurden 100.000 Zellen pro Vertiefung in mit Poly-D-Lysin beschichtete (Kat.-Nr. P6403; Sigma-Aldrich) 96-Well-weiße LumiNunc-Polystyrolplatten (Kat.-Nr. 10072151; Fisher Scientific) ausplattiert. Nach 24 Stunden wurde das Medium durch HBSS (Kat.-Nr. 14025092; Gibco) mit 10 μM Coelenterazin-h (Kat.-Nr. S2011; Promega) oder 1:500-Verdünnung von NanoGlo (Kat.-Nr. N1110; Promega) ersetzt ). BRET-Messungen wurden alle 1 Minute mit einem PHERAstar FS-Multimode-Mikroplattenlesegerät durchgeführt. Basislinienmessungen wurden nach einer anfänglichen 5-minütigen Inkubation mit Coelenterazin-h oder NanoGlo-haltigem HBSS durchgeführt, wonach die Zellen entweder mit einem Vehikel (PBS) oder den jeweiligen Liganden behandelt wurden. Ligandenspezifische ratiometrische BRET-Signale wurden auf das Vehikel normalisiert, was das „ligandeninduzierte BRET-Verhältnis“46 ergab, gefolgt von einer zusätzlichen Normalisierung auf gutspezifische Basislinienwerte. Ligandeninduzierte Messungen auf der Zeitskala werden als Folgemessung nach dem Zeitpunkt Null dargestellt. Sofern angegeben, wurden positive oder negative inkrementelle Flächen unter den Kurven (+iAUC, –iAUC) berechnet. Konzentrations-Reaktionskurven wurden durch logistische Anpassung mit drei Parametern in Prism 9.0 erstellt.

Membranen aus HEK-Zellen, die geklonte GLP-1Rs und GIPRs von Menschen und Mäusen exprimieren, wurden wie zuvor beschrieben hergestellt47. Eine kompetitive Bindungsmethode zur Quantifizierung der Verdrängung iodierter GLP-1- und GIP-Radioliganden zu ihren zugehörigen Rezeptoren wurde wie in Lit. beschrieben durchgeführt. 16, mit folgenden Änderungen. Der Testpuffer bestand aus 2,5 mM MgCl2, 1,0 mM CaCl2, 0,003 % w/v Tween 20, 0,1 % w/v Bacitracin (USB Corporation) in 25 mM HEPES pH 7,4. Etwa 0,05 nM Radioligand (Human/Maus [125I]GLP-1(7-36)NH2 und Human [125I]GIP(1-42)OH; beide PerkinElmer >2.200 Ci mmol–1, >95 % Reinheit) wurden hinzugefügt Peptid in 100 μl Assay-Puffer (Konzentrations-Reaktions-Kurven in DMSO, Endkonzentration 0,96 %) in 96-Well-Platten (Kat.-Nr. 3632; Corning). Es wurde Testpuffer (100 μl) hinzugefügt, der Membranen enthielt, die 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit WGA-PVT SPA-Perlen (PerkinElmer) vorinkubiert worden waren. Die Membran- und Kügelchenmengen waren wie folgt: hGLP-1R (0,35 μg Protein, 0,125 mg Kügelchen), mGLP-1R (0,25 μg Protein, 0,125 mg Kügelchen), hGIPR (6 μg Protein, 0,2 mg Kügelchen) und mGIPR (7 μg Protein). , 0,25 mg Kügelchen). Die Platten wurden mit Klebeband (Perkin Elmer) abgedeckt, gemischt und 14–16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten wurden 5 Minuten lang bei 200 × g zentrifugiert und die gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers (MicroBeta Trilux, PerkinElmer) quantifiziert. Die Gesamtbindung war die Menge an Radioligand, die in Abwesenheit eines Konkurrenten gebunden wurde. Die unspezifische Bindung wurde durch 100 nM GLP-1(7-36) oder menschliches oder Maus-GIP(1-42)NH2 definiert. Die Bmax-Werte für Radioliganden wurden mithilfe homologer Konkurrenz berechnet. Die IC50-Werte für Konkurrenzpeptide wurden mit PRISM 7 (GraphPad) und die Ki-Werte mit der Cheng-Prusoff-Korrektur48 berechnet.

Methoden für diese Tests wurden bereits beschrieben16. Kurz gesagt, für die GTPγs-Bindung wurde die Wirksamkeit von Liganden zur Stimulierung der rezeptorabhängigen Erhöhung der GTPγS-gebundenen Gαs-Untereinheit unter Verwendung von Membranpräparaten aus klonalen Rezeptorzelllinien mit niedriger Rezeptordichte bestimmt. Die Reaktionen wurden 30 Minuten lang bei Raumtemperatur in weißen Mikrotiterplatten mit klarem Boden inkubiert und der Prozentsatz der maximalen Reaktion wurde unter Verwendung von Kontrollvertiefungen als Referenz berechnet. Relative EC50-Werte wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse unter Verwendung der prozentualen Reaktion gegenüber der Ligandenkonzentration abgeleitet und mithilfe der GraphPad Prism 7-Software an eine logistische Gleichung mit vier Parametern angepasst. Für cAMP-Assays wurden kinetische cAMP-Assays in Rezeptorzellklonen niedriger Dichte durchgeführt, die mit dem Glosensor 22 F-Vektor (Promega) transfiziert waren. Die Zellen wurden 5–20 Minuten lang äquilibriert, dann wurden 20 μl 10×-Ligand hinzugefügt und ein Lumineszenzzeitverlauf aufgezeichnet. Der Ligand (10×) wurde durch manuelle Reihenverdünnung in DMSO titriert, gefolgt von einer Absenkung in Testpuffer.

Einzelheiten zum allgemeinen Perifusionsprotokoll wurden bereits beschrieben11. Kurz gesagt, die Inseln wurden einzeln ausgewählt, um in allen Kammern Konsistenz hinsichtlich Anzahl und Größe sicherzustellen. Insgesamt 75 Inseln wurden in einzelne Kammern geladen und mit einer konstanten Geschwindigkeit von 200 µl min–1 unter Verwendung von 2,7 mM Glucose-Krebs-Ringer-Phosphat-HEPES (KRPH)-Puffer (140 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1 mM NaH2PO4, 1 mM MgSO4, 2 mM NaHCO3, 5 mM HEPES und 0,1 % FA-freies BSA (pH 7,4) mit 100 μl Bio-Gel P-4 Media (Bio-Rad). Die Durchflussrate basierte auf dem Vorschlag des Herstellers für dieses Gerät. Änderungen der Glukosekonzentrationen sind in den Abbildungen und Abbildungslegenden angegeben. Die Antagonisten wurden in Konzentrationen von 1 μM verwendet, die zuvor festgelegt wurden, um einen vollständigen Antagonismus bereitzustellen. Die Tirzepatid-Konzentration wurde von 0 auf 100 nM erhöht. Die Insulinkonzentrationen werden als Funktion sowohl der Rate als auch der Inselzahl ausgedrückt (ng ml–1 × (1/200 μl ml–1) × (1/75 Inseln))49. Die iAUC für Tirzepatid wurde von Minute 42 bis 80 berechnet, wobei der Wert bei Minute 42 als Basiswert für jede Probe verwendet wurde, und wird als Funktion der Zeit (ng/(Insel × Minute) × Minute) ausgedrückt. Die Insulinwerte wurden mit einem Lumit-Insulinimmunoassay (Promega) unter Verwendung eines EnVision-Plattenlesegeräts (PerkinElmer) gemessen.

Menschliche Inseln wurden sowohl vom Alberta Diabetes Institute als auch vom Integrated Islet Distribution Program bezogen. Alle Inseln wurden von einwilligenden Spendern gewonnen. Details zum allgemeinen Perifusionsprotokoll wurden bereits beschrieben21 und ähneln dem Maus-Perifusionsprotokoll. Für die Insulinsekretionsexperimente (Abb. 2) wurde die iAUC für Tirzepatid von Minute 42 bis 65 berechnet, wobei der Wert bei Minute 42 als Basislinie für jede Probe verwendet wurde. Jeder Satz menschlicher Inseln bestand für jede Bedingung aus n = 3. Diese wurden gemittelt, um einen einzelnen Datenpunkt zu generieren (Abb. 2c). Die Insulinwerte wurden mit einem Lumit-Insulinimmunoassay (Promega) unter Verwendung eines EnVision-Plattenlesegeräts (PerkinElmer) gemessen. Für die Glucagon-Sekretionsexperimente (Abb. 3) wurden die durchschnittlichen Glucagon-Werte unter Kontrollbedingungen (Minuten 35–45) und stimulierten Bedingungen (Minuten 55–65) berechnet. Alle Peptide wurden basierend auf früheren Arbeiten in Konzentrationen von 30 nM verwendet16. Basierend auf früheren Arbeiten11 wurden Aminosäuren in Konzentrationen von 3 mM verwendet. Glucagon wurde mit einem Lumit Glucagon Immunoassay Kit (Kat.-Nr. CS3037A02; Promega) unter Verwendung eines EnVision-Plattenlesegeräts (PerkinElmer) gemessen. Somatostatin wurde mit einem ELISA-Assay (Kat.-Nr. FEK-060-14; Phoenix Pharmaceuticals) gemessen. Alle Daten werden als gemessene Konzentration relativ zur Durchflussrate und Inselzahl ausgedrückt (Insulin, ng ml–1 × (1/200 µl ml–1) × (1/75 Inseln); Glucagon, pM × (1/200 µl). ml–1) × (1/75 Inseln); Somatostatin, pg ml–1 × (1/200 µl ml–1) × (1/75 Inseln)49. Menschliche Bauchspeicheldrüseninseln und Bauchspeicheldrüsengewebe wurden von verstorbenen Spendern mit ethischer Genehmigung des Human Research Ethics Board der University of Alberta (Pro00013094, Pro00001754) isoliert und vom NIDDK-finanzierten Integrated Islet Distribution Program (IIDP) (RRID: SCR _014387) bezogen. . Die Familien aller Spender gaben ihre Einwilligung zur Verwendung von Bauchspeicheldrüsengewebe in der Forschung und erhielten keine finanzielle Entschädigung.

Die Tiere wurden 5 Stunden lang nüchtern gehalten, bevor ihnen 1,5 g kg–1 Glucose intraperitoneal verabreicht wurden. Spezifische Antagonisten wurden 2 Stunden vor der Glukose in Dosen von 1.500 nmol kg–1 verabreicht, und Tirzepatid wurde 1 Stunde vor der Glukose verabreicht, alles durch intraperitoneale Injektion. Die Glukose wurde mit einem Handglukometer (Contour Blue, Bayer) gemessen. Die Nüchternglykämie wurde zum Zeitpunkt 0, 1 Stunde nach der Verabreichung von Glukose gemessen. Die AUC wurde anhand des Nüchternglukosewerts für jedes Tier berechnet. Alle Wildtyp-Mäuse wurden im Alter zwischen 8 und 12 Wochen von Jackson Laboratories (Kat.-Nr. 000664) gekauft. Alle Beta-Zell-Gipr-Knockout-Mäuse wurden wie zuvor beschrieben intern gezüchtet10. Alle Mausverfahren wurden in Übereinstimmung mit dem Institutional Animal Care and Use Committee der Duke University genehmigt und durchgeführt.

Alle darin beschriebenen Reagenzien können auf begründete Anfrage an einen entsprechenden Autor verteilt werden.

Die Probengrößen für Maus- und Zellexperimente basierten auf Leistungsberechnungen unter Verwendung zuvor generierter Daten mit einem ähnlichen Versuchsprotokoll. Experimente mit menschlichen Inseln wurden auf der Grundlage der Gerätekapazitäten und des Experimentdesigns durchgeführt. Für jedes einzelne Experiment wurde der entsprechende statistische Test durchgeführt und in der Tabelle unten angegeben. Für ANOVA wurden Tukey-Post-hoc-Analysen durchgeführt, um spezifische Unterschiede zu identifizieren. Für alle statistischen Tests wurde ein P-Wert von weniger als 0,05 verwendet, um statistisch unterschiedliche Werte zu identifizieren. Spezifische statistische Tests sind in der erweiterten Datentabelle 3 angegeben, und die Ergebnisse sind für jedes Datenfeld in den ergänzenden Rohdatendateien verfügbar. Alle dargestellten Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Alle Rohdaten wurden der Zeitschrift zur Verfügung gestellt und stehen auf begründete Anfrage einem korrespondierenden Autor zur Verfügung. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

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Referenzen herunterladen

KE wurde durch Mittel des NIH NIDDK (K01 DK132461) unterstützt. MT wurde durch Mittel des European Research Council (ERC)-AdG HypoFlam Grant (695054) unterstützt. TDM wurde für diese Arbeit durch Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG TRR296, TRR152, SFB1123 und GRK 2816/1), des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD eV) und des ERC-CoG (101044445) unterstützt. JEC wurde durch Mittel des NIH NIDDK (R01 DK123075, DK125353 und DK046492), der Helmsley Charitable Trust Foundation, von Forschern initiierter Zuschüsse von Eli Lilly, Novo Nordisk und Proteostasis unterstützt und ist ein Borden-Stipendiat. Wir danken C. Stutsman und C. Corkins für die technische Unterstützung. Wir danken außerdem R. Samms, J. Moyers, M. Coghlan und R. Gimeno für ihre Unterstützung des Projekts und hilfreiche Diskussionen zum Manuskript. Abschließend danken wir den Spendern für die Möglichkeit, menschliche Inseln zu nutzen, und danken P. MacDonald vom Alberta Diabetes Institute Islet Core sowie dem Integrated Islet Distribution Program (IIDP) für die Bereitstellung dieser Ressource.

Open access funding provided by Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Kimberley El, Jonathan D. Douros.

Duke Molecular Physiology Institute, Durham, NC, USA

Kimberley El, Ashot Sargsyan, Alex Chen, Donald Wothe, David A. D'Alessio und Jonathan E. Campbell

Novo Nordic Research Center, Indianapolis, IN, USA

Jonathan D. Douros, Bin Yang und Brian Finan

Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA

Francis S. Willard, David B. Wainscott und Kyle W. Sloop

Institut für Diabetes und Adipositas, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Deutschland

Aaron Novikoff, Callum Coupland und Timo D. Muller

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), Neuherberg, Deutschland

Aaron Novikoff, Callum Coupland und Timo D. Muller

Abteilung für Innere Medizin, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH, USA

Diego Perez-Tilve

Helmholtz Zentum München, Neuherberg, Deutschland

Mattias H. Tschöp

Technische Universität München, München, Germany

Mattias H. Tschöp

Abteilung für Endokrinologie, Abteilung für Medizin, Duke University, Durham, NC, USA

David A. D'Alessio und Jonathan E. Campbell

Abteilung für Pharmakologie und Krebsbiologie, Duke University, Durham, NC, USA

Jonathan E. Campbell

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JDD, TDM, KWS und JEC haben die Studie konzipiert. KE, FSW, AN, AS, DPT, DBW, BY, AC, DW und CC führten die Untersuchung durch. FWS, JDD, AN, TDM, FWS und JEC führten die Analyse und Interpretation durch. JDD, DAD'A., TDM, KWS und JEC haben den Originalentwurf geschrieben. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript überprüft, bearbeitet und genehmigt. JDD, MHT, BF, DAD'A., KWS, TDM und JEC trugen zur Finanzierungsbeschaffung und -verwaltung bei. JEC übernimmt die Hauptverantwortung für die in diesem Manuskript beschriebenen Daten.

Korrespondenz mit Kyle W. Sloop, Timo D. Müller oder Jonathan E. Campbell.

Die Campbell-Gruppe erhält Mittel für die Grundlagenforschung von Novo Nordisk und Eli Lilly. Die Müller-Gruppe erhält Fördermittel für die Grundlagenforschung von Novo Nordisk. FSW, DBW und KWS sind Mitarbeiter von Eli Lilly. JDD, BY und BF sind Mitarbeiter von Novo Nordisk. DAD war in den letzten 12 Monaten als Berater oder Redner für Eli Lilly und Structure Therapeutics tätig. JEC war in den letzten 12 Monaten als Berater oder Redner für Structure Therapeutics tätig. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen oder Interessenkonflikte.

Nature Metabolism dankt Nigel Irwin und Stefan Offermanns für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteur: Christoph Schmitt, in Zusammenarbeit mit dem Nature Metabolism-Team.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

A) Intraperitonealer Glukosetoleranztest (IPGTT) bei Wildtyp-Mäusen (WT). Mäuse wurden 2 Stunden vor Glucose entweder mit PBS oder einem GIPR-Antagonisten und 1 Stunde vor Glucose entweder mit PBS oder Acyl-GIP (3 oder 10 nmol/kg Dosis) vorbehandelt. Glukose wurde nach 5-stündigem Fasten mit 1,5 mg/kg verabreicht. Die integrierte Fläche unter der Kurve (iAUC) wurde anhand der Glykämiemessung unmittelbar vor der Verabreichung des PBS/GIPR-Antagonisten berechnet. 3 nmol/kg Dosis: PBS/PBS, n = 7; PBS/Acyl-GIP, n = 6, GIPR Antag/Acyl-GIP, n = 6. 10 nmol/kg Dosis: PBS/PBS, n = 7; PBS/Acyl-GIP, n = 8, GIPR Antag/Acyl-GIP, n = 7. B) Eine Dosis-Wirkungs-Kurve für Tirzepatid während einer IPGTT bei WT-Mäusen. (n = 5/Gruppe) B) Tirzepatid während eines IPGTT in WT- und Glp1r-Knockout-Mäusen. (n = 8/Gruppe) C) 30 nmol/kg Tirzepatid bei WT-Mäusen, die mit einem Antagonisten für GLP-1R (Jant-4), GIPR oder beides behandelt wurden. N = 8/Gruppe. Alle Werte sind Mittelwerte +/- SEM. Die folgenden statistischen Tests wurden verwendet: A, B und D) einfaktorielle ANOVA mit Tukey-Post-hoc-Test, C) zweifaktorielle ANOVA mit Tukey-Post-hoc-Test.

Quelldaten

Zwei unabhängige Spendersätze menschlicher Inseln wurden mit 30 nM Tirzepatid (TZP) in Gegenwart von 1 μM Konzentrationen von Exendin(9-39) (Ex9), hGIP(3-30) (GIPR Ant) oder einer Kombination stimuliert. Die integrierte Fläche unter der Kurve (iAUC) wurde sowohl für die durch Glukose als auch durch Tirzepatid stimulierte Insulinsekretion berechnet, wobei der Wert des ersten Zeitpunkts als Basislinie verwendet wurde. Alle Werte sind Mittelwerte +/- SEM, n = 3/Gruppe. Es wurde eine einfaktorielle ANOVA mit Tukeys Post-hoc-Test verwendet.

Quelldaten

Menschliche Inseln wurden entweder mit Tirzepatid oder hGIP in Gegenwart des GIPR-Antagonisten (GIPR Ant – linkes Feld) oder Exendin(9-39) (Ex9 – rechts) stimuliert. Tirzepatid wurde in einer Konzentration von 30 nM und die Antagonisten in einer Konzentration von 1 μM verwendet. Alle Werte sind Mittelwerte +/- SEM, n = 3/Gruppe für den GIPR-Antagonisten und 6/Gruppe für Ex9. Es wurde eine zweifaktorielle ANOVA mit Tukeys Post-hoc-Test verwendet.

Quelldaten

Menschliche Inseln wurden einzeln oder in Kombination mit 30 nM hGIP oder 3 mM Aminosäuren (Kombination aus Glutamin, Arginin, Alanin und Leucin) behandelt. Alle Werte sind Mittelwerte ± SEM, n = 3/Gruppe. Es wurde eine zweifaktorielle ANOVA mit Tukeys Post-hoc-Test verwendet.

Quelldaten

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Nachdrucke und Genehmigungen

El, K., Douros, JD, Willard, FS et al. Der Inkretin-Co-Agonist Tirzepatid benötigt GIPR für die Hormonsekretion aus menschlichen Inseln. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00811-0

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Eingegangen: 21. November 2022

Angenommen: 21. April 2023

Veröffentlicht: 05. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-023-00811-0

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