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Sep 10, 2023

Studie zeigt, wie psychedelische Drogen das Gehirn neu verdrahten

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Eine neue Studie hat Details darüber enthüllt, wie die psychedelischen Drogen LSD und Psilocin – der Wirkstoff in Zauberpilzen – an Rezeptoren im Gehirn binden. Die Ergebnisse legen nahe, dass Psychedelika ihre antidepressive Wirkung entfalten, indem sie an Rezeptoren für das Molekül „Brain-Derived Neurotrophic Factor“ (BDNF) binden, das ein wichtiger Wirkstoff der Neuroplastizität ist. Neuroplastizität ist der Prozess, durch den sich die Verbindungen des Gehirns neu formen und neue Verbindungen bilden. Neuroplastizität wurde bereits zuvor als wichtiger Faktor bei der Wirkung von Antidepressiva untersucht.

Die Forschung legt auch nahe, dass die antidepressive Wirkung von Psychedelika von lebhaften Halluzinationen getrennt werden könnte, von denen einige Befürworter von Psychedelika behauptet haben, sie seien ein wesentlicher Teil des Heilungsprozesses.

Die in Nature Neuroscience veröffentlichte Forschung befindet sich noch im präklinischen Stadium, wobei die Ergebnisse der Studie aus Zellkulturen in Laborschalen und Mäusen stammen.

Psychedelische Medikamente haben dem Bereich der psychiatrischen Arzneimittelforschung neuen Auftrieb gegeben, der eine steigende Flut an Diagnosen zur psychischen Gesundheit nicht aufhalten konnte. Vielversprechende Ergebnisse aus kleinen und begrenzten klinischen Studien haben die Möglichkeit von Medikamenten eröffnet, die Symptome von Depressionen, posttraumatischen Belastungsstörungen und sogar Sucht lindern könnten. Die Verbindungen scheinen weitaus schneller und wohl mit weniger Nebenwirkungen zu wirken als klassische Antidepressiva mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI).

Ein großes Hindernis für den Fortschritt der Medikamente bleiben die langen halluzinatorischen Trips, die sie auslösen. Bei der Entwicklung von psychedelischen Arzneimitteln wurde häufig versucht, diese Erfahrungen zu umgehen, was dazu führen würde, dass eine Klinik für psychedelische Arzneimittel eine kostspielige stationäre Überwachung einführen müsste, was die Zulassung dieser Arzneimittel für den Heimgebrauch erheblich erschweren würde.

Jetzt hat eine neue Forschungsinitiative unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universität Helsinki einen Weg zu halluzinationsfreien Psychedelika gebahnt, indem sie bis ins Mark untersucht hat, wie diese Medikamente an das Gehirn binden.

Die Forscher verwendeten eine Reihe biochemischer Techniken, mit denen sie beurteilen konnten, wie die psychedelischen Verbindungen LSD und Psilocin in einer Schale an Neuronen binden. Angesichts der Rolle von Psychedelika als Treiber der Neuroplastizität waren BDNF und sein Rezeptor TrkB die Hauptziele der Forschungsgruppe. Sie fanden heraus, dass LSD bis zu 1.000-mal stärker an TrkB bindet als der SSRI Fluoxetin und das schnell wirkende Antidepressivum Ketamin.

Anschließend identifizierten sie die Bindungsstelle, die LSD nutzt, um sich an TrkB zu binden, und zeigten, dass es auf den Teil des Rezeptors abzielt, der die neuronale Membran überspannt. Um genau zu charakterisieren, welche Proteinabschnitte für die Bindung entscheidend sind, verwendeten die Forscher genetisch mutierte Neuronen, die subtil unterschiedliche TrkB-Rezeptoren hatten. Mindestens eine dieser Veränderungen, die eine einzelne Aminosäure in der Proteinkette veränderte, beeinträchtigte die Bindung von SSRIs an TrkB, hatte jedoch keinen Einfluss auf LSD. Dieser Befund wurde nicht mit anderen Mutationen geteilt, was darauf hindeutet, dass die beiden Medikamente ähnliche, aber leicht unterschiedliche Bindungsregionen aufweisen.

Das Team zeigte dann, dass die psychedelische Bindung den TrkB-Spiegel in Neuronen nicht erhöhte, sondern stattdessen wie ein biomolekulares Rettungsfloß dazu beitrug, dass der Rezeptor näher an die Oberfläche des Neurons schwebt, was ihm die Bindung an das Pro deutlich erleichtert -Plastizitätsprotein BDNF.

Schließlich untersuchten die Forscher, wie sich die TrkB-Signalisierung auf Mäuse auswirkte, denen Psychedelika verabreicht wurden. Die Untersuchung psychiatrischer Störungen bei Mäusen ist ein herausforderndes Unterfangen. Da Mäuse nicht befragt werden können, um ihr Unwohlsein festzustellen, konzentrieren sich Verhaltensstudien eher darauf, wie die Tiere auf Stresssituationen reagieren. Mäuse, denen LSD verabreicht wurde, zeigten verstärkt antidepressivumähnliche Reaktionen, bei Mäusen, die so mutiert waren, dass sie die Bindung des Moleküls an TrkB störten, war dies jedoch nicht der Fall. Diese letzteren Mäuse zeigten immer noch das charakteristische „Kopfzucken“, das das Feld verwendet, um die Aktivierung von Serotoninrezeptoren zu identifizieren. Dies würde darauf hindeuten, dass TrkB und nicht Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren der Hauptvermittler für die Steigerung der psychischen Gesundheit durch Psychedelika sind.

Der Befund dürfte die Debatte auf diesem Gebiet darüber, ob nicht halluzinogene Psychedelika wirken werden, weiter anheizen. Klinische Versuche am Menschen, in denen solche Verbindungen getestet werden, sollen noch in diesem Jahr beginnen, eine Arbeit, die wahrscheinlich den Fortschritt der psychedelischen Psychiatrie bestimmen wird.

Referenz: Moliner R, Girych M, Brunello CA et al. Psychedelika fördern die Plastizität, indem sie direkt an den BDNF-Rezeptor TrkB binden. Nat. Neurosci. 2023. doi: 10.1038/s41593-023-01316-5